Podstawy farmakokinetyki klinicznej. dr n.med. Monika Żurawska-Kliś

Transkrypt

1 Podstawy farmakokinetyki klinicznej dr n.med. Monika Żurawska-Kliś

2 FARMAKOLOGIA nauka o leku FARMAKOKINETYKA wpływ organizmu na lek FARMAKODYNAMIKA wpływ leku na organizm

3 Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE (liberation) WCHŁANIANIE (absorption) DYSTRYBUCJA (distribution) METABOLIZM (metabolism) WYDALANIE (excretion) L A D M E ELIMINACJA

4 Procesy farmakokinetyczne L UWALNIANIE (liberation) A WCHŁANIANIE (absorption) D DYSTRYBUCJA (distribution) M METABOLIZM (metabolism) E WYDALANIE (excretion)

5 UWALNIANIE Rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki lub kapsułki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

7 WCHŁANIANIE Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego

8 WCHŁANIANIE Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym żyła wrotna żyły wątrobowe EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA TKANKI I NARZĄDY

9 Efekt pierwszego przejścia Intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie drogi podania: doustna do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej doodbytnicza (częściowo)

10 Efekt pierwszego przejścia Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: propranolol, metoprolol, acebutolol nifedypina, werapamil nitrogliceryna ASA, paracetamol petydyna, morfina lidokaina

11 WCHŁANIANIE Pozostałe drogi podania leku: dożylna podskórna domięśniowa doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia) donosowa (uwaga na działanie ogólne) podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia) wziewna na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

12 WCHŁANIANIE Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku: - właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta

13 Przechodzenie leków przez błony biologiczne Dyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory rozpuszczalność w tłuszczach ph wielkość cząsteczki Transport aktywny za pośrednictwem nośników Pinocytoza

14 Dostępność biologiczna (F) (biodostępność) Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi

15 Czynniki warunkujące dostępność biologiczną: droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) właściwości fizykochemiczne preparatu warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany ph lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) efekt pierwszego przejścia interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

16 Oceniane parametry farmakokinetyczne AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu Stężenie leku w osoczu C max Cmax - stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego AUC T- C max Czas ~

17 Oceniane parametry farmakokinetyczne Stężenie leku w osoczu MTC C max zakres stężeń terapeutycznych MEC MTC Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) Czas ~

18 Dostępność biologiczna Bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo Względna EBA = porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA = D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. Ds x AUCb Db x AUCs EBA - Extend of Bioavailability s preparat standardowy b preparat badany

20 DYSTRYBUCJA Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne wiązanie z białkami

21 Kompartment Zespół tkanek, płynów ustrojowych lub narządów, w których lek i jego metabolity rozmieszczone są równomiernie

22 Modele farmakokinetyczne Model jednokompartmentowy lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji Model dwukompartmentowy rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrucyjnych zachodzi z różną prędkością

23 Kompartment Kompartment centralny osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego) Kompartment obwodowy (tkankowy) tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

24 Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna wyrażana w litrach/kilogram

25 Objętość dystrybucji (Vd) Vd = A C A ilość leku w organizmie (mg) C stężenie leku we krwi (mg/l)

26 Objętość dystrybucji (Vd) znaczenie praktyczne Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l - przenikanie leku do ECF Vd = 25-35l - przenikanie leku do ICF Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

27 Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne Obliczanie dawki nasycającej Ld = Vd x Ct x BW F Ld Loading dose Ct stężenie terapeutyczne BW masa ciała w kg F dostępność biologiczna

28 Wiązanie leku z białkami Odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

29 Wiązanie leku z białkami Lek związany z białkami: - jest nieaktywny farmakologicznie - nie może przechodzić przez błony biologiczne - nie ulega metabolizmowi - nie może się wydalać Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku

30 Wiązanie leku z białkami Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami: stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu) powinowactwo leku do miejsc wiążących stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...) obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) ph osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

31 Wiązanie leku z białkami Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami: Pochodne kumaryny Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny

33 METABOLIZM Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu

34 METABOLIZM Podstawowe miejsce Pozostałe: WĄTROBA - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie

35 Procesy I fazy: Metabolizm - Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450) - Redukcja - Hydroliza Procesy II fazy: - Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną - Acetylacja - Metylacja

36 Metabolizm Procesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

37 Czynniki wpływające na metabolizm Wiek pacjenta: - Noworodki niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej) Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) Interakcje lekowe Czynniki genetyczne

38 Izoenzymy cytochromu P-450 Najważniejsze: CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja

39 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

40 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Inhibitory Induktory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna

42 WYDALANIE Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu

43 Wydalanie Przez nerki (większość leków) Z żółcią (makrolidy, glikozydy) Ze śliną (fenytoina) Z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego) Z potem (witamina B1)

44 Wydalanie przez nerki Wydalanie przez nerki obejmuje: przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków) wydzielanie kanalikowe (proces czynny) wchłanianie zwrotne (silne wchłanianie leków lipofilnych)

45 Wydalanie przez nerki Poprzez zmianę ph moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad (kodeina, morfina, chinina)

46 Klirens leku Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej Cl = K x Vd Cl = D AUC Cl klirens leku K stała eliminacji

47 Stała eliminacji Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej K = Cl Vd K stała eliminacji Cl klirens leku Vd objętość dystrybucji

48 Stężenie stacjonarne Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego. Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku. Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!! Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki

49 Biologiczny okres półtrwania (t½) Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę Pozwala określić odstępy dawkowania leków 0,693 t½ = t½ = K 0,693 x Vd Cl

50 Biologiczny okres półtrwania Czynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania: czynniki genetyczne płeć wiek wydolności układu krążenia, wątroby i nerek stan enzymów mikrosomalnych wątroby

51 Farmakokinetyka Liniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy

52 Farmakokinetyka liniowa zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki Stężenie leku w osoczu C2 C1 D1 D2 Podana dawka leku

53 Farmakokinetyka liniowa zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu

54 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki AUC jest proporcjonalne do dawki stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki

55 Farmakokinetyka nieliniowa zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki Stężenie leku w osoczu C2 C1 D1 D2 Podana dawka leku

56 Farmakokinetyka nieliniowa zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu Szybkość procesów farmakokinetycznych wysycenie enzymów i białek transportujących!!! Stężenie leku w osoczu

57 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku

58 Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

59 Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej Salicylany Fenytoina Prednizolon Dikumarol Teofilina Winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)

60 Działania niepożądane leków dr n.med. Monika Żurawska-Kliś

61 Niepożądane działanie leku Adverse Drug Reaction (ADR) Szkodliwy, niezamierzony skutek leku obserwowany w dawkach, które służą zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu Definicja WHO z1973 roku

62 Zdarzenie niepożądane Adverse Drug Event (ADE) Wszystkie objawy rejestrowane podczas przyjmowania leku przez pacjenta, bez skojarzeń, że to ten lek jest za nie odpowiedzialny

63 Możliwe konsekwencje ADR Konieczność modyfikacji dawki Konieczność przerwania leczenia i zmiany leku Konieczność dodatkowego leczenia Wydłużenie okresu zdrowienia Konieczność hospitalizacji Komplikacja diagnozy Pogorszenie rokowania Uszkodzenie ciała, inwalidztwo, zgon

64 Czynniki sprzyjające wystąpieniu ADR błędy leczenia terapia wielolekowa wiek różnice farmakokinetyczne różnice genetyczne

65 Grupy chorych wymagające wnikliwej obserwacji dzieci pacjenci w wieku podeszłym kobiety w ciąży i karmiące piersią

66 Ciężka reakcja niepożądana zgon pacjenta zagrożenie życia konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu wady rozwojowe płodu inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie Konieczność zgłaszania w ciągu 15 dni kalendarzowych

67 Podział działań niepożądanych wg Rawlinsa Typ A Typ B

68 Typ A działań niepożądanych wg Rawlinsa farmakologicznie przewidywalne zależne od dawki wysoka zapadalność zwykle niska umieralność zwykle są przewidywalne na podstawie rezultatów badań fazy II i III

69 Typ B działań niepożądanych wg Rawlinsa niespodziewane często paradoksalne często udokumentowane genetyką wszystkie reakcje alergiczne rzadko zależne od dawki niska zapadalność wysoka umieralność rozpoznawane w fazie IV

70 Rejestr działań niepożądanych Światowy System Monitorowania Działań Niepożądanych (Szwecja, Uppsala) Polska współpracuje od 1972 roku Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w Warszawie Regionalne Ośrodki Monitorowania Działań Niepożądanych we Wrocławiu, Poznaniu i Krakowie

71 Zgłaszanie działań niepożądanych Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego

72 Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych Zgłoszenia spontaniczne lekarze stomatolodzy mgr farmacji lekarze weterynarii pielęgniarki położne Obowiązkowe zgłaszanie działań niepożądanych produktów leczniczych!!! artykuł 45a Ustawy z dn r. O zawodzie lekarza; Dz.U. Nr 21 z dn r.

73 Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych do podmiotu, który uzyskał pozwolenie na obrót danym preparatem (droga zalecana) do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych) do Regionalnych Ośrodków Monitorowania Działań Niepożądanych

74 Okresowe raporty firm dotyczące bezpieczeństwa (PSUR Periodic Safety Update Report) Przez pierwsze 2 lata co 6 miesięcy Przez następne 3 lata co 12 miesięcy Następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji

75 Formularze zgłoszeń ADR Załącznik nr 1 do rozporządzenia Ministra Zdrowia tzw. żółta karta Załącznik nr 2 do rozporządzenia Ministra Zdrowia formularz CIOMS (CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences) Informacje na stronie internetowej: Formularze można wysyłać faksem, pocztą lub drogą internetową