dr hab. prof. AWF Agnieszka Zembroń-Łacny DOPING GENOWY 3 CIEMNA STRONA TERAPII GENOWEJ

Transkrypt

1 dr hab. prof. AWF Agnieszka Zembroń-Łacny DOPING GENOWY 3 CIEMNA STRONA TERAPII GENOWEJ

2 KOMÓRKI SATELITARNE (ang. stem cells) potencjał regeneracyjny mięśni HIPERTROFIA MIĘŚNI University College London,

3 SIŁA hormon wzrostu (hgh) kontrolujący masę mięśniową poprzez oddziaływanie z insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF-I) insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-I) i białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu (IGFBP-3) kontrolujące przyrost mięśni czynnik różnicowania miostatyny/wzrostu (GDF-8), inaczej transformujący czynnik wzrostu (TGF) jako negatywny regulator wzrostu mięśni interleukina IL-15

4 HORMON WZROSTU hgh

5 HORMON WZROSTU hgh pobudzenia chondrogenezy i osteogenezy w chrząstkach wzrostowych kości wzrost ciała stymulacja syntezy białka stymulacja metabolizmu węglowodanów (wzrost wydzielania insuliny, wzrost uwalniania glukozy z watroby) stymulacja metabolizmu lipidów wzrost lipolizy, obniżenie lipogenezy indukcja wydzielania IGF-I

6 HORMON WZROSTU hgh transgeniczny łosoś zawiera ludzki hormon wzrostu

7

8 HORMON WZROSTU hgh IGF-I Goldspink G. Physiology 2005

9 SIŁA IGF-I oddziaływuje na komórki satelitarne powodując zwiększenie liczby jąder w komórkach oraz masy mięśni szkieletowych wprowadzenie genu IGF-I za pomocą wirusa towarzyszącego adenowirusom (AAV) do mięśni młodych myszy zwiększa masę mięśniową i szybkość ich przyrostu o 15-30% wprowadzenie genu IGF-I starym myszom zapobiega sarkopenii

10 gen IGF-I

11

12 15% wzrost masy i 14% wzrost siły

13 Czy istnieje realne niebezpieczeństwo dopingu genowego IGF-I? Według prof. Geoffrey Goldspink a z University College Medical School w Londynie TAK

14 SIŁA GDF-8 MIOSTATYNA należy do rodziny cząsteczek zwanych transformującymi czynnikami wzrostu (ang. transforming growth factor, TGF) - czynnik wzrostu i różnicowania wytwarzanie - mięśnie szkieletowe: komórki satelitarne i fibroblasty - kodowana przez gen MSTN (pozycja 2q33.2) negatywny regulator masy mięśniowej, hamowanie aktywności proliferacyjnej komórek satelitarnych (down-regulation of Myo-D, Pax-7 and Myf-5) Kota i wsp. Sci Transl Med 2009

15 MIOSTATYNA hamujący wpływ miostatyny na mięśnie wiąże się z ograniczeniem syntezy białek mięśniowych i prawdopodobnie obniżeniem liczby komórek satelitarnych knock-out genu miostatyny stymuluje proliferację komórek satelitarnych i zwiększa przyrost masy mięśniowej Mighty Mice MYSZY ZE ZNOKAUTOWANYM GENEM MIOSTATYNY McPherron i wsp. Nature 1997

16

17

18 1997: bydło odmiany Belgian Blue 1997: bydło odmiany Blond D Aquitaine

19 BLOKOWANIE DZIAŁANIA MIOSTATYNY naturalny inhibitor miostatyny folistatyna blokowanie działania inhibitorów miostatyny za pomocą przeciwciał monoklonalnych; doświadczenie Sweeney a (Sci Am Doping Gene 2004) MYO-29 blokowanie receptora miostatyny typu IIB (ActRIIB): doświadczenie zespołu dr Lee z Johns Hopkins University School of Medicine ACVR2B

20 Increased muscling in mice over-expressing a dominant-negative form of ActRIIB or full length follistatin. Lee S, McPherron A C PNAS 2001;98: by The National Academy of Sciences

21

22 folistatyna Kota et al. Sci Transl Med 2009

23 MUTACJA GENU MIOSTATYNY w 2004 opisano chłopca z niezwykle rozwinięta masą mięśniową stwierdzono niski poziom czynnika hamującego ekspresję miostatyny w wieku 4 lat jego masa mięśniowa była 2-krotnie większa niż oczekiwano wszyscy członkowie rodziny są niezwykle silni nosicielem zmutowanego genu okazała się mama sportowiec (miała zmutowany jeden gen), chłopiec ma mutację w obu genach MSTN (homozygota) w wieku 5 lat ma prawidłowy poziom testosteronu i IGF-I, i żadnych problemów zdrowotnych Schuelke et al. N Engl J Med 2004; 350:

24 MUTACJA GENU MIOSTATYNY kończyny frog-legs Schuelke et al. N Engl J Med 2004; 350:

25 MUTACJA RECEPTORA MIOSTATYNY w 2005 Amerykanie opisali chłopca z niezwykle rozwinięta masą mięśniową poziom miostatyny był prawidłowy stwierdzono mutację receptora miostatyny ActRIIB (ang. activin type II receptor) mięśnie nie odpowiadały na sygnał miostatyny o rodzicach niewiele wiadomo - adopcja

26 Czy inhibitory miostatyny staną się kolejnym przebojem czarnego rynku dopingowego?

27 Interleukina 15 IL-15 wytwarzana przez wiele komórek, jak makrofagi, komórki dendrytyczne, śródbłonka, mięśni szkieletowych i in. ekspresja IL-15 jest bardziej nasilona we włóknach szybkokurczliwych niż wolnokurczliwych wywiera wpływ anaboliczny na mięśnie szkieletowe, zwiększając masę i stymulując angiogenezę stymuluje proliferację i różnicowanie komórek mięśniowych niezależnie od IGF-I oraz zwiększa zawartość łańcuchów ciężkich miozyny Zembroń-Łacny i wsp. Sport Wyczynowy 2008

28 INFORMACJE Józków P, Mędraś M. Hormon wzrostu i IGF-1 jako substancje dopingujące w sporcie wyczynowym. Endokrynol Pol 2009; 60: Chrostowski K. Doping genowy nowe zagrożenie dla sportu. Sport Wyczynowy 2005; 9-10: KOMISJA DO ZWALCZANIA DOPINGU W SPORCIE Harridge SDR, Velloso CP. IGF-I and GH: Potential use in gene doping. Growth Hormone & IGF Research 2009; 19:

29 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

30 Masters of angiogenesis

31