Farmakokinetyka ibuprofenu jako przykład procesu pierwszego rzędu w modelu jednokompartmentowym

Transkrypt

1 Ćwiczenie 1. Farmakokinetyka ibprofen jako przykład proces pierwszego rzęd w model jednokompartmentowym Celem ćwiczenia jest wyznaczenie podstawowych parametrów farmakokinetycznych ibprofen na podstawie oznaczeń zmian jego stężenia w osocz i w mocz pacjenta po podani jednorazowej dawki dostnej. Wprowadzenie. Najbardziej powszechne w farmakokinetyce jest przedstawienie organizm jako kład kompartmentów. Kompartmenty te zazwyczaj nie odnoszą się do rzeczywistości fizjologicznej lb anatomicznej stroj. Jest to na ogół hipotetyczne założenie, które pozwala nam interpretować otrzymane eksperymentalnie dane przedstawiając je w postaci równań kinetycznych, a następnie obliczyć, po ich rozwiązani, parametry farmakokinetyczne. W rzeczywistości organizm człowieka, biorąc pod wagę stężenie lek w różnych organellach, komórkach i tkankach, jest wielomilionowym modelem komórkowym. W farmakokinetyce za kompartment przyjmje się tę część stroj, w której lek pod względem kinetycznym zachowje się tak samo. Kompartment posiada określoną objętość i stężenie lek. Transport lek między poszczególnymi kompartmentami, jak również jego eliminacja z kompartmentów, odbywa się z mierzalną szybkością, na ogół zgodnie z procesem pierwszego rzęd. W ten sposób przyjęty schemat znacznie się praszcza i mamy do czynienia z modelem jedno, dw, rzadziej trójkompartmentowym. Tego rodzaj farmakokinetyka nosi nazwę farmakokinetyki modelowej. Najprostszym modelem farmakokinetycznym jest model jednokompartmentowy. Model ten zakłada, że lek po dożylnym lb dostnym podani z chwilą dostania się do krążenia ogólnostrojowego lega natychmiastowej dystrybcji. Model jednokompartmentowy może dotyczyć zarówno jednorazowego, jak i wielokrotnego podania lek w dawce dożylnej lb pozanaczyniowej (np. dostnej). Model jednokompartmentowy, jednorazowa dawka dożylna W takim model przyjmje się następjące założenia: Organizm człowieka postrzegany jest jako jeden kompartment o objętości V d.

2 Lek rozprzestrzenia się natychmiast w tkankach i płynach stroj. Nie obserwje się fazy dystrybcji lek. Jednorazowa dawka dożylna wprowadzona jest natychmiast do kompartment w czasie t=0. W osocz mierzy się stężenia niezmienionego lek. Eliminacja lek z stroj jest procesem pierwszego rzęd i stała szybkości eliminacji lek z krwi (osocza) K jest smą stałych szybkości eliminacji lek wszystkimi możliwymi drogami: gdzie: stała szybkości eliminacji lek przez nerki, stała szybkości eliminacji lek innymi drogami niż przez nerki (wątroba, pot, płca, kał itd.). Szybkość eliminacji lek z stroj można opisać następjącym równaniem pierwszego rzęd: X jest ilością lek w stroj w czasie t. Równanie po całkowani przyjmje postać: lb w postaci liniowej: gdzie: X 0 odpowiada ilości lek w stroj w czasie t = 0, czyli dawce lek. Oznaczenie ilości lek w stroj jest niemożliwe, stąd wprowadzono pojęcie objętości dystrybcji V d, czyli współczynnika proporcjonalności między ilością lek w stroj a jego stężeniem we krwi (osocz) w tym samym czasie: Dzieląc ilość lek przez wartość V d otrzymamy równanie pozwalające śledzić zmiany stężenia lek we krwi: lb w postaci liniowej: - (1.7)

3 Rozwiązjąc powyższe równanie metodą najmniejszych kwadratów można obliczyć stałą szybkości eliminacji K oraz związany z nią biologiczny okres półtrwania, a także pozostałe parametry farmakokinetyczne, a mianowicie objętość dystrybcji oraz klirens (patrz ćwiczenie 2). Dla model jednokompartmentowego charakterystyczna jest natychmiastowa dystrybcja lek. Ustala się stan równowagi między stężeniem lek we krwi i w tkankach. Nie oznacza to, że wyżej wymienione stężenia są sobie równe, lecz że stosnek stężeń w tkance i krwi nie zmienia się w czasie (Ryc.1.1). Ryc Zmiany stężenia lek (skala półlogarytmiczna) we krwi ( ) i w tkance ( ) jako fnkcja czas w model jednokompartmentowym po podani jednorazowej dawki dożylnej. Eliminacja lek z moczem. Wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych na podstawie oznaczeń lek w krwi jest metodą inwazyjną, ciążliwą dla chorego, związaną z koniecznością wielokrotnego pobierania próbki krwi chorego. Metodą prostszą, mniej kłopotliwą dla pacjenta, jest wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych na podstawie oznaczeń ilości lek w mocz. Metodę tę można zastosować pod warnkiem, że przynajmniej część lek, najlepiej jak największa, wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej. Szybkość wydalania lek przez nerki można określić równaniem: gdzie, X jest ilością lek w mocz w czasie t; k r stałą szybkości eliminacji lek z moczem. Podstawiając do powyższej zależności równanie 1.3 otrzymjemy:

4 Całkowita ilość lek w mocz rośnie wraz z czasem i po nieskończenie dłgim czasie osiąga wartość (ryc. 1.2, (a)). Ryc Ilość lek eliminowanego z moczem po podani dawki dożylnej (a) i dostnej (b) w model jednokompartmentowym jako fnkcja czas. Jeśli biodostepność F = 1 i nie przebiegają procesy metaboliczne podczas pierwszego przejścia, to wartości są sobie równe (a i b). X Całkjąc równie 1.10 w granicach od zera do czas t otrzymjemy zależność pozwalającą obliczyć stałą szybkości eliminacji lek z moczem oraz całkowitą ilość lek wydaloną z moczem X gdzie: Z powyższego równania wynika, że stosnek X X 0 k r =. Zależność ta jest K powszechnie wykorzystywana do oznaczania stałej k r, na podstawie oznaczeń ilości lek wydalonego z moczem.

5 W przypadk, gdy jedyną drogą eliminacji lek są nerki i lek nie lega metabolizmowi, po nieskończenie dłgim czasie wartość będzie równa wartości X 0, czyli dawce lek (k r = K). Równanie 1.11 przyjmie postać wykładniczą: (1.13) lb liniową: - - (1.14) gdzie: moczem (ryc. 1.3). X - X jest ilością lek, która pozostała jeszcze do wydalenia z stroj z Ryc Ilość lek, która pozostała do wydalenia z moczem po jednorazowej dawce k r X0 dożylnej, w skali półlogarytmicznej, jako fnkcja czas; X ; gdy jedyną drogą K eliminacji lek są nerki, to X = dawce. Powyższa logarytmiczna zależność słży do wyznaczania stałej szybkości eliminacji lek na podstawie oznaczeń ilości lek w próbkach mocz oraz do wyznaczenia biologicznego okres półtrwania i klirens nerkowego. Zgodnie z definicją (ćwiczenie 2), klirens nerkowy lek jest równy:

6 Ponieważ: stąd klirens: Podstawiając za X/C objętość dystrybcji, ostatecznie otrzymjemy: (1.17) Oznaczanie klirens nerkowego na podstawie jednorazowego oznaczenia stężenia lek we krwi i w mocz (patrz ćwiczenie 2) może być obarczone znacznym błędem ze względ na dżą zmienność fizjologiczną w wydalani mocz, stąd lepiej wyznaczyć klirens stosjąc metodę najmniejszych kwadratów do rozwiązania równania prostej dx /dt jako fnkcję stężenia (rów. 1.15), której współczynnik kiernkowy będzie równy klirensowi. Model jednokompartmentowy, jednorazowa dawka dostna W tym model przyjmje się podobne założenia jak w model jednokompartmentowym, podanie dożylne, z tą różnicą, że dawka lek wprowadzona jest do stroj pozanaczyniowo (dostnie, domięśniowo, doodbytniczo itd.). Lek msi wolnić się z postaci w jakiej został podany, a następnie wchłania się z określoną szybkością z miejsca podania do krążenia ogólnego, legając natychmiastowem rozprzestrzenieni. W takim model transport lek do krążenia ogólnego jest określony przez stałą szybkości wchłaniania k a. sposób: Procesy kinetyczne zachodzące w tym model można przedstawić w następjący k a K X D X X

7 X D ilość lek w miejsc podania (w żołądk) w czasie t, X ilość lek w mocz. Zmiany ilości lek X D czyli szybkość proces wchłaniania można przedstawić równaniem: które po całkowani przyjmje postać wykładniczą: (1.19) lb liniową: (1.20) X D 0 jest ilością lek w miejsc podania lek w czasie t = 0, czyli dawką lek. Szybkość zmian ilości lek w osocz będzie wypadkową szybkości procesów wchłaniania i eliminacji lek: Po rozwiązani tego równania (wprowadzenie wg [6]) otrzymjemy zależność na zmianę ilości lek we krwi jako fnkcję czas: a po podzieleni przez objętość dystrybcji otrzymjemy równanie opisjące zmianę stężenia lek we krwi:

8 Przyjmjąc, że na ogół nie cała dawka lek lega wchłaniani do krwi, należy względnić w równani biodostępność F (patrz ćwiczenie 2), równanie przyjmie postać, znaną w piśmiennictwie jako równanie Batemana: W sytacji, gdy jedyną drogą eliminacji lek będą nerki, K = k r, równanie można również zapisać: Na wykresie zależności C = f(t) (Ryc. 1.4) początkowo stężenie lek rośnie, ponieważ szybkość wchłaniania lek znacznie przewyższa szybkość jego eliminacji. W chwili, gdy obie szybkości zrównają się, stężenie lek we krwi osiąga wartość maksymalną C max, po czym maleje, co wskazje na przewagę proces eliminacji. Ryc Zmiany stężenia lek we krwi po podani jednorazowej dawki dostnej w model jednokompartmentowym jako fnkcja czas. Z regły szybkość wchłaniania lek jest większa niż szybkość jego eliminacji. Stosnek stałych szybkości ob procesów wpływa na wartość C max oraz na czas t max, w którym to stężenie jest osiągnięte we krwi. Zwolniony proces wchłaniania lek powodje wydłżenie czas t max i obniżenie stężenia maksymalnego lek. W skrajnym przypadk może

9 dojść do sytacji, w której stężenie lek we krwi nie osiągnie stężenia terapetycznego (Ryc. 1.5). Wolny proces eliminacji z kolei wpływa na zwiększenie wartości C max i skrócenie t max. W ten sposób, ten sam lek, charakteryzjący się taką samą dostępnością biologiczną, podany chorem tą samą drogą lecz pochodzący od dwóch różnych prodcentów, może osiągać różne stężenia we krwi wsktek różnic w szybkości wchłaniania. Ryc Zmiany stężenia lek we krwi po dostnym podani jednorazowej dawki (model jednokompartmentowy); krzywe różnią się szybkością wchłaniania, która dla A > B > C; MEC minimalne efektywne stężenie lek (wg [1]). Wyznaczenie wartości C max i t max. Wartość t max można obliczyć różniczkjąc równanie Batemana (wyprowadzenie wg [6]), otrzymamy wówczas następjącą zależność: Wartość C max najłatwiej można obliczyć podstawiając do równania Batemana za t obliczoną wartość t max. Większość leków charakteryzje się zdecydowanie większą stałą szybkości wchłaniania w porównani do stałej eliminacji w wynik czego po pewnym czasie od podania lek wyrażenie zbliża się do zera i równanie Batemana praszcza się do zależności:

10 Równanie to określa zmianę stężenia lek we krwi w momencie, gdy proces wchłaniania został zakończony. W postaci logarytmicznej można zapisać: Powyższe równanie opisje fazę terminalną dwwykładniczej krzywej opisjącej zmiany stężenia lek we krwi po podani pozanaczyniowym (Ryc. 1.6). Ryc.1.6. Wyznaczanie stałych k a i K po dostnym podani lek metodą odejmowania, na podstawie oznaczeń stężenia lek we krwi; ( ) stężenie doświadczalne C, ( ) stężenia teoretyczne wyznaczone z ekstrapolowanej krzywej C', ( ) różnica C' C w skali półlogarytmicznej (wg [5]). Rozwiązjąc powyższe równanie metodą najmniejszych kwadratów można wyznaczyć stałą szybkości eliminacji lek oraz, odpowiadającą wartości przecięcia b z osią y na ekstrapolowanej części krzywej. Stałą szybkości wchłaniania można wyznaczyć metodą odejmowania. Jest to możliwe tylko wówczas, gdy obie stałe różnią się istotnie (k a /K 3) w innym razie stosje się metodę regresyjną lb korzysta z programów kompterowych np. TopFit, WinNonlin, Kinetica. Metoda odejmowania (Ryc. 1.6) polega na wyznaczeni hipotetycznych stężeń lek C na ekstrapolowanej części krzywej, a następnie obliczeni różnicy między ekstrapolowanym i rzeczywistym stężeniem lek C C znajdjącym się na krzywej,

11 obrazjącej fazę wchłaniania lek, w tym samym czasie. Obliczone różnice spełniają następjące równanie: (C ' - C) = F D k a e V (k - K) D a -k t a (1.29) Równanie to po logarytmowani przyjmje liniową postać: Współczynnik kiernkowy prostej a =. Niektóre leki wchłaniają się bardzo wolno, zazwyczaj wsktek małej rozpszczalności w płynach strojowych w miejsc podania lek lb celowo podawane są w formie zwalniającej proces wchłaniania (lek o spowolnionym walniani). W ob przypadkach proces wchłaniania jest wolniejszy niż eliminacji. W takim przypadk, zwanym w farmakokinetyce flip-flop, mamy do czynienia z odwrócona sytacją. Z nachylenia terminalnego odcinka krzywej stężenie-czas wyznacza się stałą szybkości wchłaniania, a stałą szybkości eliminacji wyznacza się metodą odejmowania. Eliminacja lek z moczem. Po podani dostnym lek, w model jednokompartmentowym, zmiany ilości lek w mocz opisje równanie: ( ) wskazjące na wykładniczy przebieg krzywej. Jeśli próbki mocz pobierane są często w małych odstępach czasowych można, oprócz fazy eliminacji, chwycić fazę wchłaniania lek (Ryc. 1.7) i stosjąc metodę odejmowania wyznaczyć stałe szybkości ob procesów. Jest to na ogół trdne, chyba że lek wchłania się wolno.

12 Ryc Wyznaczanie stałych k a i K (po dostnym podani lek) metodą odejmowania, na podstawie oznaczeń stężenia lek w mocz; ( ) ilości doświadczalne X, ( ) ilości teoretyczne wyznaczone z ekstrapolowanej krzywej X ', ( ) różnica X ' X w skali półlogarytmicznej (wg [5]). Na ogół jednak proces absorpcji jest dżo szybszy niż proces eliminacji i wyrażenie, stąd równanie praszcza się do postaci: a Po logarytmowani otrzymjemy liniową postać równania, którego rozwiązanie pozwala nam wyznaczyć wartość K i stałą k a Powyższe równanie wskazje, że korzystając z oznaczeń ilości lek w mocz można wyznaczyć również stałą szybkości wchłaniania. Należy jednakże pamiętać, że dla obliczenia objętości dystrybcji nie wystarczy znać ilości lek eliminowanego z moczem, msimy również znać zmiany stężenia lek we krwi.

13 Z definicji klirens wiemy, że: Po obliczeni całki w granicach od zera do nieskończoności: otrzymjemy: (1.33) oraz Wartość AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas) możemy obliczyć jedynie na podstawie oznaczeń stężeń lek we krwi (ćwiczenie 3). Znając klirens nerkowy można w prosty sposób obliczyć V d korzystając z równania Zmiany stężenia metabolit we krwi po dożylnym i dostnym podani lek. Wiele leków lega w organizmie znacznej biotransformacji do aktywnych lb nieaktywnych farmakologicznie metabolitów. Zatem, zmiany stężenia lek w stroj po dożylnie podanym lek (model jednokompartmentowy) można przedstawić w następjący sposób: gdzie: X ilość lek eliminowanego z moczem w postaci niezmienionej, a stałe k b i k m są odpowiednio właściwymi stałymi szybkości pierwszego rzęd tworzenia się metabolit i jego eliminacji. Uwaga! Zakłada się, że biotransformacja zachodzi zgodnie z kinetyką pierwszego rzęd, co jest możliwe przy niezbyt dżych, terapetycznych stężeniach lek; M

14 jest ilością metabolit w stroj; M T całkowitą ilością metabolit wyeliminowaną z stroj różnymi drogami: przez nerki i/lb przez żółć oraz wsktek dalszej biotransformacji metabolit. Stąd, zmiana ilości metabolit w stroj będzie wypadkową szybkości jego tworzenia i eliminacji. Szybkość tego proces można zapisać: Równanie to po rozwiązani będzie miało postać podobną do równania Batemana i pozwoli nam śledzić zmiany stężenia metabolit we krwi, co jest szczególnie ważne w przypadk, gdy metabolit, a nie macierzysty lek, jest odpowiedzialny za farmakokinetyczne działanie lek. Równanie to przyjmje postać: ( ) V dm objętość dystrybcji metabolit. Na ryc przedstawiono zmiany stężenia lek i metabolit w osocz po dożylnym podani lek.

15 Ryc Zmiany stężenia lek ( ) i jego metabolit ( ) we krwi po jednorazowej dawce dozylnej lek jako fnkcja czas w model jednokompartmentowym (wg [5]). Wydalenie lek z moczem może być również wykorzystane do badania kinetyki eliminacji metabolit. Lek po dożylnym podani lega następjącym procesom: gdzie: k mr stała szybkości eliminacji metabolit z moczem, k mnr stała szybkości eliminacji metabolit innymi drogami, będąca smą stałych szybkości eliminacji metabolit wszystkimi drogami z wyjątkiem nerek. Stąd, stała k m jest smą k mr i k mnr. M i M nr oznacza odpowiednio ilość metabolit wydaloną przez nerki i innymi drogami. Szybkość proces eliminacji metabolit z moczem można zapisać równaniem: Po rozwiązani równania otrzymjemy zależność podobną do eliminacji z moczem lek macierzystego: ( ) gdzie: jest ilością metabolit eliminowanego z moczem po nieskończenie dłgim czasie. Po pozanaczyniowym podani lek, na zmianę stężenia metabolit w osocz oraz ilości metabolit eliminowanego z moczem dodatkowo wpływa proces absorpcji lek z miejsca podania, zgodnie ze schematem: Schematy dotyczące metabolizm lek zamieszczono wg [5].

16 Wykonanie Pacjent otrzymał 400 mg ibprofen w jednorazowej dawce dostnej. Stężenie lek oznaczone w osocz i w mocz przedstawiono w tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zmiany stężenia ibprofen w osocz Czas[h] Stężenie [mg/l] Tabela 2. Zmiany stężenia ibprofen w mocz Czas [h] Stężenie [mg/l] Objętość [ml] Przedstawić zmiany stężenia ibprofen w osocz oraz lnc ibprofen jako fnkcję czas wykorzystjąc arksz program Excel.

17 2. Z pnktów leżących na terminalnym odcink krzywej (skala półlogarytmiczna), na podstawie program Excel, wyznaczyć stałą szybkości eliminacji K lek oraz czas t 0,5. 3. Podstawiając do wyznaczonego równania, opisjącego fazę eliminacji, wartości czas t, odpowiadające fazie wchłaniania lek obliczyć wartości stężenia na ekstrapolowanej części krzywej (C ). 4. Od teoretycznych wartości C odjąć wartości doświadczalne C, leżące na krzywej odpowiadającej fazie wchłaniania lek, w tych samych pnktach czasowych. 5. Otrzymane różnice stężeń jako fnkcję czas przedstawić w arksz program Excel i wyznaczyć równanie otrzymanej prostej, której nachylenie będzie równe stałej szybkości wchłaniania k a. 6. Wyznaczyć wartość C 0 teoretyczne stężenie lek w osocz w czasie t=0, zakładając natychmiastowe wchłanianie i dystrybcję lek. 7. Wyznaczyć wartość C 0 z zależności: jeżeli pole powierzchni pod krzywą stężenie czas wyznaczone metodą trapezów wynosi 134,8 mg h/l. 8. Wyznaczyć objętość dystrybcji i klirens, zakładając dostępność biologiczną lek równą 100%, korzystając z równań: Cl = Vd K 9. Wyznaczyć t max korzystając z odpowiedniego równania. 10. Podstawiając do równania Batemana za t wartość t max obliczyć maksymalne stężenie lek w osocz. 11. Obliczyć ilość X i ibprofen w poszczególnych próbkach mocz korzystając ze wzor: X i = C V oraz kmlacyjną ilość ibprofen w poszczególnych próbkach mocz (X ). Ustalić wartość graniczną X oraz obliczyć i X i X.

18 12. Sporządzić wykres zależności ln(x X ) f(t), wykorzystjąc arksz program Excel. Z nachylenia prostej obliczyć stałą szybkości eliminacji K. 13. Na podstawie kmlacyjnej ilości ibprofen obliczyć jaki procent dawki stanowi całkowita ilość lek wyeliminowana z moczem. 14. Powyższe obliczenia wykonać jeszcze raz stosjąc, zamiast metody odejmowania, kompterowy program Topfit Porównać stałe szybkości eliminacji K ibprofen oznaczone na podstawie oznaczenia stężenia lek w osocz i w mocz.. Urchomić program TopFit. 1. Otwiera się strona MENU SELECTION a na niej MAIN MENU, z którego należy wybrać opcję 4 EDIT HEADER. Otwiera się strona HEADER, którą należy opisać, zmieniając okienka tablatorem, a następnie wcisnąć klawisz F1 (Save). 2. Z MAIN MENU wybrać opcję 5 EDIT DATA. 3. Otwiera się strona FORMULATION DATA. Po wciśnięci klawisza spacji wybiera się sposób podania lek: Absorption (Tablet). 4. Wcisnąć klawisz F7. Otwiera się strona DOSING TABLE. Przy pomocy spacji należy rozwinąć listę jednostek czas i podanej dawki i sprawdzić, czy wartości są zgodne z danymi z analizowanego przykład. W tabelce należy wpisać czas t = 0 i podaną dawkę lek a następnie zatwierdzić klawiszem F1. 5. Wcisnąć klawisz F8. Otwiera się strona DATA SETS. Po jej opisani należy zatwierdzić klawiszem F1. 6. Podwójnie wcisnąć klawisz F8. Do tabeli należy wpisać dane z Tabeli 1 dotyczące stężeń ibprofen w osocz oznaczonych w odpowiednich pnktach czasowych. Nacisnąć dwkrotnie F1. 7. Otwiera się strona FORMULATION DATA. Wcisnąć F6 (New) i postępować dalej wg pnktów od 3 do 7 wprowadzając dane dotyczące kmlacyjnych ilości ibprofen w mocz (pkt. 5 - jako matrycę wybieramy mocz (zamiast plasma, jako jednostkę wybieramy [mg/none] zamiast [mg/l]). 8. Wciskając F1 wrócić do MAIN MENU. 9. Z MAIN MENU wybrać opcję 8 ENTER METHODS MENU, a z METHODS MENU opcję 2 STANDARD COMPARTMENT MODELS.

19 10. Z SELECT DISPOSITION MODEL należy wybrać opcję 1 ONE COMPARTMENT. 11. Ze STANDARD COMPARTMENT MODELS należy wybrać opcję 1 SELECT DATA SETS. 12. Na stronie LIST SELECTION należy zaznaczyć myszą z lewej strony przy pozycji 1 i wcisnąć F Ze STANDARD COMPARTMENT MODEL wybrać opcję 6 START ITERATION. 14. Na stronie RESULTS MENU wybrać opcję 2 VIEW GRAPHICS. Przeanalizować przebieg wykresów z asystentem. 15. Nacisnąć F3 otwiera się strona GRAPHIC PARAMETERS, na osi y w miejsce lin wprowadzić log i nacisnąć F1. Przeanalizować przebieg wykres lnc = f(t) z asystentem. 16. Po naciśnięci F10 na ekranie ponownie pojawia się RESULTS MENU, z którego należy wybrać opcję 1 VIEW RESULTS. 17. Otwiera się strona LIST SELECTION. Za pomocą klawisza enter zaznaczyć: Residals, Parameters, eigenvales and coefficients oraz Statistical tests on model. Wcisnąć F Wciskając F10 wrócić do MAIN MENU. Wybrać opcję 0 Exit TopFit. Pytania 1. Pacjent otrzymał w dwóch kolejnych dniach tę samą dawkę lek pochodzącego jednak od dwóch różnych prodcentów. Obie postacie lek różniły się wartością F biodostepnością; pozostałe parametry farmakokinetyczne były takie same. Zastanów się ja będą wyglądały wykresy zmian stężenia lek w zależności od czas. 2. U chorego otrzymjącego stałą dawkę lek zaobserwowano objawy nieprawidłowej czynności nerek, w wynik czego znacznie obniżył się klirens nerkowy lek oraz stała szybkości eliminacji k r (pozostałe parametry krwi pozostały niezmienione). jak wpłynęło to na zmiany stężenia lek we krwi?