Regulacja aktywności układu odpornościowego przez układ neuroendokrynowy

Transkrypt

1 Regulacja aktywności układu odpornościowego przez układ neuroendokrynowy Interakcje układu odpornościowego z układem neuroendokrynowym w warunkach niezależnych i zależnych od aktywacji antygenowej Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl

2 Neuroendokrynowa regulacja rozwoju układu odpornościowego

3 Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej R.E Brown, Neuroendocrinology

4 Cytokiny i hormony grasicy regulują syntezę hormonów przysadki R.E. Brown, Neuroendocrinology

5 Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy w przebiegu ontogenezy Model eksperymentalny (zwierzęta laboratoryjne) Neonatalna adrenalektomia Prenatalny deficyt GK Neonatalne usunięcie tarczycy Niedoczynność tarczycy Brak TSH, GH, IGF-I, PRL Kastracja myszy, zahamowanie syntezy androgenów Wczesne usunięcie jajników Efekt Supresja odpowiedzi humoralnej Redukcja tymocytów, zwiększony poziom apoptozy, nasilona migracja tymocytów Niedorozwój grasicy i zahamowanie funkcji zależnych od grasicy Supresja limfopoezy T i B Zahamowanie syntezy hormonów grasicy, zahamowanie funkcji T-zależnych Rozwój chorób autoimmunizacyjnych Hypertrofia grasicy, zwiększenie liczby tymocytów, ostre odrzucanie przeszczepu

6 Działanie czynników egzogennych o przedłużonym działaniu Działanie w życiu płodowym lub neonatalnym Prenatalne traktowanie LPS Prenatalne traktowanie ACTH Stres prenatalny Neonatalne traktowanie LPS Efekt po urodzeniu Zwiększenie syntezy cytokin prozapalnych w łożysku, zwiększenie syntezy GK w osoczu Zahamowanie syntezy cytokin prozapalnych i zwiększenie syntezy GK Zahamowanie odpowiedzi komórkowej i humoralnej Powiększenie nadnerczy i zmniejszenie grasicy

7 Interakcje czynników humoralnych w rozwoju tymocytów Brak grasicy: to nie tylko supresja odpowiedzi immunologicznej, ale zahamowanie syntezy hormonów przez przysadkę i inne gruczoły wydzielania wewnętrznego Wzrost grasicy, liczby li T i B życiu płodowym koreluje z pojawieniem się w surowicy insuliny, GH, FSH, LH, TSH Zakharova A.L. 2009

8 Interakcje HPG-grasica Tymulina, tymozyna Zakharova A.L Ponadto: reakcja na stres myszy nude

9 Interakcje HPG-grasica w okresie płodowym grasica jest niezbędna do wytworzenia osi regulatorowej przysadka-gonady tymektomia płodowa hamuje oogenezę i upośledza rozwój jajników (ulegają zmniejszeniu również nadnercza) neonatalna tymektomia skutkuje zanikiem lub niedorozwojem jajników i zmniejszoną synteza gonadotropin. U samców występuje zanik jąder późniejsza tymektomia upośledza dojrzewanie płciowe inne efekty tymektomii: zahamowanie reakcji stresowej z udziałem osi HPA, nieskuteczność przeszczepu szpiku kostnego

10 Mikrośrodowisko grasicy Savino and Dardenne, 2000

11 Działanie tymuliny na syntezę hormonów H-P Savino and Dardenne, 2000

12 Mikrośrodowisko grasicy: tymocyty, komórki nabłonkowe Savino and Dardenne, 2000

13 Neuroendokrynowa kontrola interakcji między tymocytami i komórkami mikrośrodowiska hormony mogą zmieniać ekspresję białek MHC (GH, GC) hormony regulują syntezę białek ECM oraz receptory dla tych białek: fibronektyna, laminina, kolagen IV (GC, hormony płciowe, T3, PR, GH, IGF-1) hormony wpływają na powstawanie gap-junctions między komórkami nabłonkowymi grasicy (hormony płciowe, ACTH, GH, GC, neuropeptydy) hormony regulują syntezę cytokin w mikrośrodowisku grasicy (GH, PR) hormony regulują syntezę hormonów grasicy (GH, IGF-1, PR)

14 Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (a)

15 Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (b) K O R A DN1 pro-t CD DN2 pro-t CD T RDZEŃ GRASICY G R A S I C Y DN3 pre-t CD DN4 pre-t CD DP CD4 + CD8 + TCR SP CD4 + TCR SP CD8 + TCR Treg

16 Proces selekcji tymocytów Śmierć z zaniedbania selekcja pozytywna selekcja negatywna Grasica Rys. N. Drela Węzeł limfatyczny T h Tc T reg powinowactwo do MHC - wł. peptyd

17 Zależność losu limfocytów T w grasicy od powinowactwa receptorów TCR do kompleksu MHC-własny peptyd Powinowactwo TCR Negatywna selekcja Zaniedbanie Pozytywna selekcja Konwersja do Treg Los tymocyta w przebiegu rozwoju w grasicy

18 Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

19 Godfrey et al., 2000 GC są zbędne w rozwoju tymocytów

20 GC w utrzymaniu homeostazy tymocytów Zielony: normalna młoda mysz Niebieska: młoda mysz z nadekspresją GCR Jondal M. et al.2004

21 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

22 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

23 Czy można stosować hormony w reaktywacji funkcji grasicy? Grasica organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy IL-7 blokada androgenów, kastracja zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy melatonina

24 Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).

25 Stan zapalny R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

26 Równowaga hormonalno-cytokinowa Zdrowy organizm: brak stanu zapalnego ustala równowagę hormonalno-cytokinową. GC hamują syntezę cytokin pro-zapalnych Podczas infekcji równowaga jest zaburzona: cytokiny wywołują stan oporności na hormony. Zwiększenie syntezy hormonów białkowych ogranicza działanie GC i cytokin. Kelley K.W. et al. 2007, Brain, Behavior and Immunity.

27 Komórki dendrytyczne w rozwoju w odporności nabytej K.Takeda, S.Akira, International Immunology 2005

28 Migracja i stadia rozwoju DC Szpik kostny Niedojrzała mdc Dojrzała mdc TLR Czynniki indukujące dojrzewanie Tkanki i narządy nielimfatyczne Narządy limfatyczne Dojrzała mdc: MHCII, CD80, CD86, CD40

29 Regulacja dojrzewania komórek dendrytycznych przez hormony GC hamują dojrzewanie DC (hamowanie ekspresji MHC II, białek kostymulatorowych), co skutkuje zahamowaniem różnicowania limfocytów Th naiwnych w limfocyty efektorowe. Nie zachodzi prezentacja Ag limfocytom Th. Hamowanie dojrzewania DC przez GC następuje mimo ich aktywacji i zwiększenia ekspresji TLR

30 Neuroendokrynowa regulacja funkcji obronnej

31 Powrót do stanu równowagi po kontakcie z patogenem Śmierć niepotrzebnych limfocytów Hamowanie aktywności limfocytów

32 Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej: klasyczny schemat roli HPA Zakharova A.L. 2009

33 Oś regulacyjna HPA Układ odpornościowy IL-1, IL-6, TNF wątroba Białka ostrej fazy podwzgórze stan zapalny atrofia grasicy CRH liczba leukocytów w krążeniu proliferacja limfocytów przysadka rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) ACTH synteza przeciwciał synteza cytokin Rys. N.Drela nadnercza kortyzol Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego

34 Udział TLR w interakcji: układ odpornościowynadnercza Bornstein et al. 2006

35 Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez GC Jondal M. et al., 2004

36 Udział GC i katecholamin w rozwoju odporności nabytej typu Th1 i Th2 Reiche EM et al. 2004

37 Regulacja funkcji komórek odpornościowych przez neuroprzekaźniki i opioidy Curr Op Pharmacol 2001, 1:398

38 Układ odpornościowy w odczuwaniu bólu Limfocyty wydzielają endogenne opioidy ( -endorfinę) w miejscu stanu zapalnego, co skutkuje zniesieniem stanu pobudzenia bólowego wywołanego przez czynniki prozapalne. Podobnie zachowują się makrofagi. IL-1 CRH

39 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet silniejsza reakcja zapalna u mężczyzn więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne występujące częściej u kobiet: zespół Sjogrena, SLE, PBC, choroba Hashimoto, i skleroderma (80% chorych to kobiety).

40 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego Modulacyjny efekt estrogenów u zdrowych kobiet oraz w przebiegu choroby autoimmunizacyjnej jest dwufazowy: małe stężenie ułatwia rozwój odpowiedzi odpornościowej, duże stężenie powoduje jej zahamowanie. Różne mikrośrodowisko (cytokiny, hormony) u kobiet i mężczyzn: u kobiet przeważa odpowiedź typu Th1, z wyjątkiem ciąży, kiedy występuje przemienna aktywność Th1 i Th2. Hormony płciowe regulują produkcję hormonów HPA i wpływają na przebieg reakcji stresowej. U kobiet większe jest stężenie kortyzolu, a glukokortykoidy hamują produkcję hormonów płciowych i tym samym ich działanie w organizmie.

41 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego

42 Estrogeny jako immunomodulatory estrogeny Szpik kostny Grasica APC hamowanie rozwoju limfocytów B atrofia grasicy (Fas/FasL) zahamowanie rozwoju wszystkich populacji limfocytów T zahamowanie różnicowania DC indukcja apoptozy Mo i Ma hamowanie syntezy cytokin przez DC (TNF, IL-12, IL-10) Lang T.J., 2004

43 Działanie hormonów płciowych na grasicę Estrogeny: zanik grasicy przy stężeniach farmakologicznych stężenie estrogenu i progesteronu zwiększa się w czasie ciąży, co indukuje przejściową inwolucję grasicy stymulacja pozagrasiczego różnicowania limfocytów T w wątrobie, stąd łatwiejsza indukcja chorób autoimmunizacyjnych duża ekspresja receptorów dla estrogenów na tymocytach i komórkach stromalnych grasicy

44 Estrogeny jako modulatory działania innych hormonów o działaniu immunomodulującym Zwiększenie wrażliwości na GnRH zwiększenie syntezy prolaktyny (estradiol zwiększa syntezę PRL) zagrożenia: estradiol i prolaktyna znoszą tolerancję limfocytów B Lang T.J., 2004

45 Działanie estrogenów Komórki i funkcje Stężenie fizjologiczne estrogenów Stężenia farmaceutyczne (10-100x większe) tymocyty funkcja Tc funkcja Th funkcja li B produkcja cytokin przez makrofagi stymulacja (przewaga Th) stymulacja stymulacja hamowanie hamowanie hamowanie stymulacja hamowanie ekspresja MHC stymulacja hamowanie

46 Działanie hormonów płciowych na grasicę Androgeny: kastracja samców powoduje powiększenie grasicy, efekt jest odwracalny po podaniu androgenów powiększona grasica wykastrowanych samców wykazuje prawidłową strukturę części korowej i rdzeniowej, ale zmienia się rozkład tymocytów (mniej tymocytów CD8+ o aktywności cytotoksycznej) podanie androgenów przyspiesza rozwój tymocytów mechanizmy odpowiedzialne za powiększenie grasicy po kastracji: zwiększona proliferacja, zmniejszona apoptoza, opóźniona migracja tymocytów na obwód zwiększone stężenie testosteronu po okresie dojrzewania indukuje inwolucję grasicy

47 Oddziaływanie hormonów płciowych na szpik i rozwój limfocytów B Androgeny kastracja osobników płci męskiej wywołuje ekspansję limfocytów B w szpiku kostnym. Liczebność tych komórek maleje po podaniu testosteronu kastracja osobników płci męskiej powoduje rozrost śledziony i zwiększenie w niej liczby limfocytów B, podanie testosteronu odwraca ten efekt Estrogeny hamują powstawanie limfocytów B nasilają produkcję autoprzeciwciał i powstawanie autoreaktywnych limfocytów B, taki sam efekt powoduje zahamowanie produkcji androgenów Udział w chorobach autoimmunizacyjnych: estrogeny działanie stymulujące androgeny działanie supresyjne

48 Odpowiedź immunologiczna na infekcje zależna od płci estrogeny nasilają odpowiedź Th1 i głównie działają prozapalnie androgeny działają przeciwzapalnie (testosteron) androgeny hamują syntezę przeciwciał

49 Rytmy biologiczne w układzie odpornościowym

50 Aktywność układu odpornościowego w dzień i w nocy Brak snu skutkuje zwiększeniem wrażliwości na infekcje TLR9 (w nocy ) Komórki NK (w nocy ) Cytokiny (IL-12: największy poziom w nocy; IL-10: największy poziom w dzień) Poziom cytokin prozapalnych zwiększa się w nocy, przeciwzapalnych w dzień

51 Rytmiczne zmiany w aktywności układu odpornościowego (współdziałanie rytmu dobowego i snu) Limfocyty T rezydują w narządach limfoidalnych, zwiększa się stężenie cytokin przeciwzapalnych sen Limfocyty T krążą w układzie krwionośnym, zwiększa się stężenie cytokin prozapalnych

52 Rytm dzień/noc układu odpornościowego dzień noc organizm aktywny organizm nieaktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony GK GKR ntreg GK GKR ntreg

53 Produkcja hormonów przez komórki komórki produkujące układu odpornościowego Produkowane hormony i neuroprzekaźniki limfocyty T limfocyty B makrofagi splenocyty tymocyty granulocyty i komórki tuczne ACTH, endorfiny, TSH, GH, PRL, IGF-1 ACTH, endorfiny, GH, IGF-1 ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1, ANP CRH, gonadotropina CRH, GnRH, AVP, OT VIP, SOM

54 Wrażliwość komórek obronnych na hormony uzależniona jest od rodzaju stresu Stres ostry kontrola Stres chroniczny Stężenie hormonu w stresie ostrym: dwufazowy efekt kortykosteronu/kortyzolu i epinefryny (efekt stymulujący małych dawek i efekt hamujący dużych dawek) w stresie chronicznym obserwowano jedynie efekt hamujący

55 Oś regulacyjna HPA Układ odpornościowy podwzgórze IL-1, IL-6, TNF wątroba stan zapalny Białka ostrej fazy atrofia grasicy CRH liczba leukocytów w krążeniu przysadka proliferacja limfocytów rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) ACTH synteza przeciwciał Rys. N.Drela nadnercza kortyzol synteza cytokin Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego

56 Modulacja aktywności układu odpornościowego w warunkach stresu: Jaka jest rola hormonów aktywujących funkcje układu odpornościowego? prolaktyna hormon wzrostu insulinopodobny czynnik wzrostu

57 S T R E S to nie tylko glukokortykoidy podwzgórze przysadka ACTH Prolaktyna nadnercza układ odpornościowy glukokortykoidy

58 STRES głodu podwzgórze przysadka Insulinopodobny czynnik wzrostu Hormon wzrostu IGF-I Układ odpornościowy

59 STRES temperaturowy: niska temperatura środowiska zewnętrznego podwzgórze przysadka TSH tarczyca grasica T3, T4 (przeciwdziałają aktywności glukokortykoidów) Szybkość przemiany materii

60 Hormony białkowe i odporność: trochę historii przed 1987: pierwsze wyniki badań wskazujące na rolę hormonów przysadki w rozwoju układu odpornościowego. Do badań użyto szczurów i myszy charakteryzujących się deficytem hormonów: TSH, GH, PRL, ACTH : leukocyty mogą produkować hormony. Synteza prolaktyny przez limfocyty T jest regulowana przez cytokiny (IL-2, IL-4, IL-1). Sama PRL reguluje syntezę cytokin. Limfocyty produkują GH, PRL i IGF-1 przeciwdziałają skutkom stresu wywołanego przez czynniki fizjologiczne i środowiskowe. Działają przeciwstawnie do GC.

61 Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007

62 Koncepcja receptorowa w regulacji neuroendokrynowej układu odpornościowego Heijnen C.J., 2007

63 Charakterystyka receptorów dla hormonów sterydowych-interakcje z ksenoestrogenami Rozmieszczenie Komórki nabłonkowe grasicy (AR, ER) Tymocyty (GCR, AR, ER) Limfocyty T i B (ER, AR, GCR) Komórki szpiku kostnego (ER) Monocyty, neutrofile (GCR) Ligandy Endogenne hormony: androgeny, estrogeny, glukokortykoidy Czynniki środowiskowe (ED): hormony syntetyczne, fitoestrogeny, mykoestrogeny, ksenoestrogeny (dioksyny) Aktywność biologiczna Homeostaza układu odpornościowego (GC, E, A) Regulacja odpowiedzi immunologicznej (GC, E, A) Dymorfizm płciowy układu odpornościowego (A, E) Rozwój grasicy, rozwój limfocytów B (E) Hamowanie krążenia komórek odpornościowych (GC) Indukcja apoptozy, supresja produkcji cytokin (GC), stymulacja produkcji cytokin (E) Przełączenie odpowiedzi z Th1 na Th2 (GC)

64 Dziękuję za uwagę