Jerzy Vetulani PSYCHOGERIATR POL 2004;1: Streszczenie. praca pogl¹dowa review paper PGP 6 ISSN

Transkrypt

1 PSYCHOGERIATR POL 2004;1:39-50 praca pogl¹dowa review paper ISSN Jerzy Vetulani Memantyna nadzieja w leczeniu otêpieñ i innych schorzeñ neurodegeneracyjnych Memantine hope for treatment of dementia and other neurodegenerative disorders Streszczenie Nadmierna aktywnoœæ uk³adu glutamatergicznego odgrywa istotn¹ rolê w patogenezie choroby Alzheimera, powoduj¹c z jednej strony szum informacyjny utrudniaj¹cy prawid³ow¹ obróbkê sygna- ³ów, a z drugiej przyspieszaj¹c procesy wiod¹ce ku apoptotycznej i nekrotycznej œmierci neuronów. Najskuteczniejsz¹ drog¹ korekcji tego stanu jest blokada kana³ów NMDA, w naturalnych warunkach utrzymywana przez jon magnezowy, która jednak nie wystarcza przy aktywacji uk³adu glutamatergicznego wystêpuj¹cego w chorobie Alzheimera. Silna blokada receptora NMDA ma jednak wiele skutków niepo ¹danych przerwanie naturalnych sygna³ów powoduje próby zastêpowania ich przez mózg strzêpami informacji, z których mózg uk³ada w³asne historie, co prowadzi do halucynacji. Odkrycie s³abego bezkompetytywnego antagonisty receptora NMDA, memantyny, pozwoli³o na znaczny postêp w leczeniu choroby Alzheimera. Memantyna ³¹czy siê z receptorem NMDA silniej ni magnez, ale wystarczaj¹co s³abo, aby wywo³ana sygna³em aktywnoœæ uk³adu glutamatergicznego spowodowa³a prze³amanie tej blokady. Memantyna wykazuje dzia³anie prokognitywne we wczesnych stadiach choroby Alzheimera, a ponadto wykazuje silne dzia³anie neuroprotekcyjne. Pozytywne wyniki z memantyn¹ uzyskano w du ych, kontrolowanych próbach klinicznych, a jej stosowanie, mimo wysokiej ceny, przynios³o zdecydowanie pozytywne skutki ekonomiczne, wynikaj¹ce ze zmniejszenia kosztów obs³ugi pacjenta. Wydaje siê, e memantyna mo e stanowiæ prze³om w leczeniu choroby Alzheimera, gdy jest to pierwszy lek o dzia³aniu nie wy³¹cznie objawowym, ale hamuj¹cym procesy prowadz¹ce do neurodegeneracji. Ten mechanizm dzia³ania spowodowa³ próby wykorzystania memantyny do terapii innych schorzeñ, z których najlepsze wyniki uzyskano dotychczas w jaskrze oraz w uzale nieniach lekowych (jako lek os³abiaj¹cy chêæ pobierania narkotyku). Próbuje siê równie stosowaæ memantynê w bólu neuropatycznym oraz w depresji. S³owa kluczowe: glutaminian, NMDA kana³y, blokada receptora NMDA, magnez, memantyna. PGP 6 prof. dr hab. n. przyr. Jerzy Vetulani ( ) Kierownik Zak³adu Biochemii Instytut Farmakologii PAN ul. Smêtna 12, Kraków tel. +(48) (12) , fax +(48) (12) nfvetula@cyf-kr.edu.pl Copyright 2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

2 40 Abstract The hyperactivity of glutamatergic system plays a significant role in pathogenesis of Alzheimer s disease, as it causes information noise impeding signal processing on one hand, and facilitating processes leading to cellular death on the other. The most efficient action to correct this is the blockade of NMDA calcium channels that physiologically are controlled by magnesium ion. The blockade maintained by magnesium ion is insufficient when glutamatergic system is overactive, as it happens in Alzheimer s disease. A potent NMDA receptor inhibition brings, however, many side effects, as interruption of natural signals makes brain to substitute them with the shreds of information and weaving out of them the own stories which lead to hallucinations. The discovery of a week uncompetitive NMDA receptor antagonist, memantine, brought about a considerable progress in the treatment of Alzheimer s disease. Memantine binds to the NMDA receptor with affinity higher than magnesium, but low enough to permit the signal-induced glutamatergic activity to overcome the blockade. Memantine has procognitive and neuroprotectant properties, and the results of large clinical trials in Alzheimer s disease were positive. Its use brings economical benefits due to reduction of the cost of care, greatly surpassing that of the drug. It seems that memantine may be a landmark in the treatment of Alzheimer s disease, as it is the first drug that is not only symptomatic but also inhibiting the neurodegenerative processes. This mechanism of action is also investigated in other diseases, of which the best results were reported for glaucoma and substance abuse (to reduce craving). The attempts are also undertaken to use it in neuropathic pain and depression. Key words: Glutamate, NMDA channels, NMDA channel blockade, magnesium, memantine. W poprzednim artykule stwierdziliœmy, e deterioracja funkcji poznawczych, zachodz¹ca z regu³y w miarê starzenia siê, a wystêpuj¹ca szczególnie wyraÿnie w przebiegu choroby Alzheimera, jest w znacznej mierze zwi¹zana z nadmiern¹ aktywacj¹ uk³adu glutamatergicznego, wynikaj¹c¹ ze zbiegu niekorzystnych procesów, takich jak stres oksydacyjny, neuroinflamacja i uszkodzenie funkcji mitochondriów [1]. Zahamowanie aktywnoœci uk³adu glutamatergicznego w sposób niezaburzaj¹cy jego funkcji fizjologicznych mo e bardzo istotnie opóÿniæ rozwój tego niekorzystnego zjawiska i znaleÿæ zastosowanie w terapii otêpieñ. Hamowanie nadmiernej aktywnoœci uk³adu glutamatergicznego Jedn¹ z dróg obni enia aktywnoœci uk³adu glutamatergicznego jest stosowanie antagonistów receptorów glutaminianu. Poniewa dla rozwoju zmian neurodegeneracyjnych istotne s¹ g³ównie receptory NMDA, korzystne jest u ywanie zwi¹zków blokuj¹cych je swoiœcie, niewp³ywaj¹cych na inne receptory glutamatergiczne, takie jak receptory AMPA, kwasu kainowego i metabotropowe. Charakterystyczn¹ cech¹ budowy receptora NMDA jest obecnoœæ wewn¹trz kana³u domeny, do której mog¹ przy³¹czaæ siê ró ne moleku³y, które po przy³¹czeniu blokuj¹ przep³yw jonów przez kana³. Miejsce to jest dostêpne tylko wówczas, kiedy kana³ receptora NMDA jest otwarty. Zwi¹zki zdolne do zablokowania tego miejsca nazywamy bezkompetytywnymi antagonistami receptora NMDA (przez analogiê do bezkompetytywnych inhibitorów enzymów, które nie dzia³aj¹ na enzym wolny, a ³¹cz¹ siê tylko do kompleksu enzymu z substratem). Podobnie jak antagoniœci niekompetytywni zwi¹zki te nie rywalizuj¹ o miejsce, w którym do receptora NMDA przy³¹cza siê aktywuj¹cy go jon glutaminianowy. Ten brak rywalizacji powoduje, e dzia³ania bezkompetytywnych antagonistów nie mo na odwróciæ stosowaniem wysokich stê eñ neurotransmitera. Antagoniœci bezkompetytywni nie interferuj¹ równie z wieloma innymi miejscami reguluj¹cymi czynnoœæ receptora NMDA, np. z miejscem glicynowym, natomiast do ich dzia³ania jest konieczne otwarcie kana³u. Obecnie wiadomo jednak, e niektóre z tych bezkompetytywnych antagonistów mog¹ równie blokowaæ kana³y zamkniête b¹dÿ te pozostawaæ schwytane jak w pu³apce wewn¹trz receptora po zamkniêciu kana³u [2]. Jednym z najwa niejszych bezkompetytywnych antagonistów receptora NMDA jest jon magnezowy, reguluj¹cy funkcjonowanie tego receptora i chroni¹cy system nerwowy przed nadmiern¹ aktywacj¹ przez glutaminian [1].

3 41 Obecnie wiemy, e do domeny wi¹ ¹cej w kanale mo e ³¹czyæ siê wiele moleku³, niedok³adnie w tych samych miejscach, ale z regu³y miejsca te w du ej mierze na siebie zachodz¹, pokrywaj¹c równie miejsce wi¹zania magnezu. Dla prostoty o ca³ej domenie mówiæ siê bêdzie czêsto jako o miejscu magnezowym, chocia nie jest to zupe³nie œcis³e. Antagoniœci bezkompetytywni o du ym powinowactwie Dysponujemy ju od dawna substancjami bêd¹cymi potê nymi antagonistami tego w³aœnie miejsca, takimi jak np. dizocylpina. Wiele badañ przedklinicznych wykaza³o, e zwi¹zki tego rodzaju hamuj¹ neurotoksycznoœæ wywo³an¹ glutaminianem [3-8]. Jednak e w próbach klinicznych, gdzie stosowano je zw³aszcza w celu zmniejszenia konsekwencji powa nych epizodów ischemicznych i stresu oksydacyjnego (np. przy zatorach mózgu) lub w padaczce, wywo³ywa³y halucynacje i psychozy [9-11]. Jest to spowodowane tym, e silni antagoniœci, maj¹c du e powinowactwo do miejsca wi¹ ¹cego w kanale, trudno odszczepiaj¹ siê stamt¹d i blokuj¹ transmisjê glutamatergiczn¹ przez d³ugi czas. Jedn¹ z konsekwencji takiego bloku jest zmniejszenie plastycznoœci neuronalnej, niezbêdnej dla sprawnego funkcjonowania mózgu, zw³aszcza procesów pamiêci i uczenia siê. W doœwiadczaniu elektrofizjologicznym wyra a siê to w blokowaniu zjawiska d³ugotrwa³ego potêgowania (LTP), uwa anego za model, je eli nie wrêcz za mechanizm tworzenia œladów pamiêciowych [4], znosz¹c nie tylko patologiczne, ale równie fizjologiczne funkcje receptora NMDA [12]. Pe³na blokada kana³ów NMDA prowadzi do objawów psychotycznych, zw³aszcza halucynacji. Mo na przypuszczaæ, e mózg pozbawiony prawid³owego dop³ywu informacji w wyniku blokady transmisji glutamatergicznej, z pozosta³ego, szcz¹tkowego przekazu sam formuje sobie wizjê œwiata, z koniecznoœci odleg³¹ od realnoœci. Obawa przed objawami psychotycznymi spowodowa³a, e w USA do tej pory ani jeden silny antagonista receptorów NMDA nie zosta³ dopuszczony do kliniki. S³abi antagoniœci miejsca magnezowego memantyna Aby unikn¹æ drastycznych objawów ubocznych, podjêto próby nad stosowaniem antagonistów receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie, w nadziei, e bêd¹ one selektywnie blokowaæ patologiczne aktywacje receptorów NMDA bez zaburzania ich funkcji fizjologicznych. Najlepiej przebadanym zwi¹zkiem z tej klasy jest memantyna [12]. Memantyna zosta³a zsyntetyzowana w latach 60. XX wieku i w latach 70. badana jako potencjalny lek przeciw chorobie Parkinsona [13]. W roku 1978 zosta³a opatentowana w Niemczech i stosowana w ró nych schorzeniach neurologicznych, a w roku 1989 zaczêto j¹ oficjalnie lansowaæ jako lek w otêpieniach [2]. Memantyna jest, podobnie jak dizocylpina, bezkompetytywnym antagonist¹ receptora NMDA, co znaczy, e ³¹czy siê ze swoim miejscem wi¹ ¹cym, znajduj¹cym siê wewn¹trz kana³u jonowego. Miejsce to jest nieco ró ne od miejsca wi¹zania tak jonów magnezu, jak dizocylpiny, ale w du ej mierze pokrywa siê z nimi [14]. W odró nieniu od dizocylpiny memantyna jest antagonist¹ o umiarkowanym powinowactwie, ze sta³¹ hamowania (Ki) rzêdu 1 mikromola. Wi¹zanie memantyny zale y od stanu depolaryzacji neuronu, podobnie jak wi¹zanie jonu magnezowego, który normalnie w stanie spoczynku, blokuje to miejsce, ale nie jest a tak wra liwe jak wi¹zanie magnezu na czêœciow¹ depolaryzacjê, w wyniku czego blokada memantynowa nie jest tak ³atwo usuwana przy pobudzeniu neuronu, jak blokada magnezowa [2, 15, 16]. Prokognitywne dzia³anie memantyny S³abe, ale wyraÿne dzia³anie blokuj¹ce memantyny powoduje, e mo e ona bardzo skutecznie blokowaæ nadmierne, choæ niewielkie toniczne pobudzenie receptorów NMDA, wystêpuj¹ce w pierwszej fazie choroby Alzheimera i wystarczaj¹ce do prze³amania blokady magnezowej, ale nie bêdzie hamowaæ fizjologicznej sygnalizacji w uk³adzie glutamatergicznym. Memantyna bêdzie wiêc wyciszaæ szum informacyjny, zaburzaj¹cy prawid³ow¹ interpretacjê sygna³ów i upoœledzaj¹cy funkcje poznawcze we wczesnych stadiach choroby Alzheimera, i dziêki temu u³atwiaæ tworzenie œladów pamiêciowych, a wiêc poprawiaæ pamiêæ i inne funkcje kognitywne [12, 17, 18] bez powodowania objawów ubocznych, zw³aszcza psychotycznych, jakie wywo³uj¹ silni antagoniœci receptora NMDA. Dzia³anie wzmagaj¹ce funkcje poznawcze jest niew¹tpliwie korzystne przy próbach leczenia choroby Alzheimera.

4 42 Neuroprotekcyjne dzia³anie memantyny Jak mo na by³o siê spodziewaæ, memantyna, bêd¹c antagonist¹ receptora NMDA, wykaza³a dzia³anie neuroprotekcyjne w wielu paradygmatach in vitro i in vivo. Blokuje ona œmieræ neuronów w hodowlach tkankowych wywo³an¹ podaniem glutaminianu i NMDA [19-21]. W doœwiadczeniach in vivo wykazano, e podawana w dawkach nieuszkadzaj¹cych zdrowych neuronów i niezaburzaj¹cych funkcji poznawczych chroni³a neurony hipokampa i kory przed uszkodzeniami wywo³anymi niedotlenieniem mózgu [22]. Zmniejsza³a ona uszkodzenia neuronów w hipokampie i grzbietowobocznym pr¹ kowiu wywo³ane globaln¹ ischemi¹ u szczura [23], chroni³a przed masowymi uszkodzeniami neuronów rdzenia u królika po zamkniêciu aorty [24]. Redukowa³a te skutki niedotlenienia wywo³anego inn¹ drog¹ ni chirurgiczne zamkniêcie têtnic, np. wywo³anego fototromboz¹ [25], i zmniejsza³a do po³owy liczbê neuronów gin¹cych w hipokampie królika po urazie czaszki [26]. Z punktu widzenia poszukiwacza leku skutecznego w otêpieniach szczególnie istotne wydaje siê, e sta³a infuzja memantyny blokuje neurotoksyczne efekty beta-amyloidu podawanego bezpoœrednio na hipokampa [27]. W tych doœwiadczeniach, w których prowadzono równolegle badania behawioralne, memantyna odwraca³a równie zaburzenia uczenia siê i pamiêci wywo³ane uszkodzeniem neuronów. W odró nieniu od doœwiadczeñ przedklinicznych, u cz³owieka nigdy nie wywo³uje siê epizodów ischemicznych w celach doœwiadczalnych. Jednak e niekiedy stajemy w obliczu koniecznoœci przeprowadzenia zabiegu ratuj¹cego ycie, w którym istnieje du e ryzyko wywo³ania przejœciowego niedotlenienia. Tak¹ sytuacj¹ jest zastosowanie kr¹ enia pozaustrojowego, po którym czêsto dochodzi do pogorszenia siê funkcji poznawczych, najczêœciej w wyniku neurodegeneracji wywo³anej tworzeniem siê mikrozatorów. WyraŸne zmniejszenie zaburzeñ poznawczych uzyskano, podaj¹c pacjentom racemid, antagonistê receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie przez okres od czwartego dnia przed operacj¹ do pi¹tego dnia po zabiegu [28]. Zapewne interesuj¹c¹ rzecz¹ by³oby sprawdzenie, czy efektów ochronnych nie wywiera równie memantyna. Mimo pozytywnych wyników ze stosowaniem memantyny w sytuacjach ostrego niedotlenienia, nale y wspomnieæ, e pojawi³o siê doniesienie, i przy niektórych typach powolnej neurodegeneracji memantyna mo e nasilaæ procesy neurodegeneracyjne [29]. Z tego, co jednak wiemy o wynikach jej stosowania w otêpieniach, nie wydaje siê, aby wnioski z pracy o tym donosz¹cej, prowadzonej na szczurach, mo na by³o generalizowaæ na sytuacjê kliniczn¹. Wyniki badañ przedklinicznych sugeruj¹ce, e memantyna mo e byæ skutecznym lekiem w chorobach otêpiennych, podsumowuj¹ obszerne monografie, sugeruj¹c, e w klinice memantyna bêdzie mia³a podwójne dzia³anie, poprawiaj¹c funkcje kognitywne i wywieraj¹c dzia³anie neuroprotekcyjne [2, 30]. Memantyna jako lek w otêpieniach Wyniki du ych prób klinicznych Wyniki czterech wielkich, randomizowanych, podwójnie œlepych prób klinicznych, obejmuj¹cych ³¹cznie oko³o 1300 pacjentów [31-34] s¹ bardzo zachêcaj¹ce. Wykaza³y one wyraÿn¹ skutecznoœæ memantyny w poprawie funkcji poznawczych w otêpieniach typu alzheimerowskiego i naczyniopochodnych. Badania prowadzone by³y z rozmachem, zw³aszcza w USA, gdzie prowadz¹ca je pod kierunkiem Reisberga i wsp. Memantine Study Group sk³ada³a siê z prawie 30 lekarzy pracuj¹cych w ró nych oœrodkach rozrzuconych w ca³ych Stanach Zjednoczonych. W tych badaniach, prowadzonych na 252 pacjentach, memantyna w dawce 20 mg dziennie podawana przez 28 dni znacznie zwolni³a deterioracjê pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanym lub powa nym otêpieniem typu alzheimerowskiego i poprawi³a funkcje poznawcze u pacjentów z otêpieniem naczyniopochodnym, a w dawce 10 mg poprawi³a stan otêpienia u chorych hospitalizowanych niezdolnych do samodzielnego funkcjonowania [32]. Badania te by³y cytowane i komentowane w licznych omówieniach [35, 36].

5 43 Poza najczêœciej spotykanymi otêpieniami alzheimerowskimi i naczyniopochodnymi, wyniki wstêpnych badañ sugeruj¹, e memantyna [10 mg dziennie, 4 tygodnie] mo e równie byæ skuteczna w otêpieniach typu Wernicke-Korsakoffa [37], a tak e rozwa a siê mo noœæ jej stosowania w otêpieniach zwi¹zanych z AIDS [38]. Recenzenci bardzo konserwatywnej bazy Cochrana zdecydowanie wnioskuj¹ o korzystnym wp³ywie memantyny w otêpieniach alzheimerowskich i naczyniopochodnych, je eli chodzi o podniesienie funkcji poznawczych i opóÿnienie deterioracji pacjentów [39]. Od roku 1989 memantyna jest zarejestrowana w Niemczech jako lek do stosowania w otêpieniach, a Komitet Leków Rejestrowanych Unii Europejskiej (Committee of Proprietary Medicinal Products) zaleci³ Komisji Unii Europejskiej zaakceptowanie memantyny do leczenia umiarkowanie i silnie nasilonej choroby Alzheimera [36]. Mimo bardzo zachêcaj¹cych wyników w badaniach amerykañskich przez d³ugi czas memantyna nie uzyskiwa³a tam rejestracji, jak siê wydaje, g³ównie ze wzglêdu na skuteczne zabiegi konkurencji, która nie mog³a znieœæ sukcesu tej samej firmy (Forest Laboratories, dzia³aj¹ca w imieniu firmy Lundbeck) przy wprowadzaniu citalopramu, uwa anego za jeden z najlepszych leków przeciwdepresyjnych, równie szczególnie pomocny w leczeniu objawów psychiatrycznych w chorobie Alzheimera [40,41]. Amerykañski urz¹d reguluj¹cy dopuszczanie leków Food and Drug Administration (FDA) musia³ jednak ugi¹æ siê pod naporem wyników klinicznych i memantyna zosta³a zarejestrowana w USA jako lek w chorobie Alzheimera w paÿdzierniku 2003 r. i od 1 stycznia 2004 jest dostêpna na rynku [42]. Jak dotychczas w Unii Europejskiej jedynie w Wielkiej Brytanii memantyna nie ma jeszcze statusu leku refundowanego [36]. Memantyna firmy Lundbeck zosta³a ostatnio zarejestrowana w Polsce (Ebixa), ale niestety nie jest objêta jeszcze refundacj¹. Znaczenie ekonomiczne Stosowanie memantyny zmniejszy³o liczbê pacjentów umieszczanych w domach opieki [43]. Farmakoekonomiczne badania amerykañskie, prowadzone na grupie 166 pacjentów z chorob¹ Alzheimera, z których 90 otrzymywa³o memantynê, a 76 placebo, wykaza³y, e w grupie otrzymuj¹cej memantynê koniecznoœæ opieki zmniejszy³a siê œrednio o 51,5 godziny miesiêcznie, a ca³kowite koszty zwi¹zane z chorob¹ jednej osoby spad³y o prawie 1090 USD miesiêcznie (823 USD mniej na opiekuna, 430 na bezpoœrednie koszta niemedyczne, natomiast koszta medyczne, w zwi¹zku z cen¹ memantyny, by³y wy sze w grupie leczonej œrednio o 163 USD) [43]. Ze wzglêdu na znacznie ni sze koszty opieki w krajach mniej rozwiniêtych korzyœci finansowe z leczenia memantyn¹ mog¹ tam byæ mniej spektakularne, ale niew¹tpliwie istotne, znaczenie ma zmniejszenie ciê aru opieki nad chorymi, nie mówi¹c o poprawie jakoœci ich ycia. Memantyna jako pocz¹tek prze³omu w leczeniu otêpieñ Wprowadzenie memantyny do leczenia otêpieñ mo e byæ traktowane jako pocz¹tek drugiego po wprowadzeniu inhibitorów cholinesteraz prze³omu terapeutycznego. Dotychczas stosowane leki s¹ zarejestrowane do leczenia ³agodnego lub umiarkowanego otêpienia, a ich efekty oparte s¹ o hamowanie cholinesteraz. W zwi¹zku z tym s¹ to leki dzia³aj¹ce w zasadzie objawowo [wyj¹tkiem mo e byæ w pewnym stopniu riwastygmina], a skutecznoœæ ich, nawet tych, na dzia³anie których nie wytwarza siê tolerancja, znika, kiedy neurony cholinergiczne produkuj¹ce acetylocholinê wymieraj¹. S¹ to wiêc leki skuteczne we wczesnych stadiach choroby Alzheimera i z takim przeznaczeniem s¹ rejestrowane. Postêp by³ mo liwy tylko dziêki wprowadzaniu leków o odmiennym mechanizmie dzia³ania, a takim okaza³a siê memantyna, bêd¹ca antagonist¹ uk³adu glutamatergicznego. Jest te ona, jak na razie, jedynym lekiem daj¹cym poprawê w póÿniejszych stadiach choroby Alzheimera. Mimo e efekty nie s¹ spektakularne, nale y uznaæ to za prze³omowy, chocia niewielki krok w kierunku walki z t¹ chorob¹ [44]. Odmienny, niecholinergiczny punkt uchwytu dzia³ania memantyny oznacza nie tylko to, e mo e ona byæ skuteczna nawet w póÿniejszych stadiach choroby, kiedy maszyneria produkuj¹ca acetylocholinê jest ju tak dalece uszkodzona, e pracy jej nie mo na skutecznie wzmocniæ, ale tak e, e mo na próbowaæ kuracji ³¹czonej, stosuj¹c memantynê z inhibitorami cholinesterazy [45, 46].

6 44 Pierwszym krokiem do stwierdzenia, czy takie kombinacje s¹ mo liwe, by³o sprawdzenie, e ³¹czne podanie leków obu typów nie powoduje szkodliwych skutków [47]. Po stwierdzeniu tego w Niemczech wielu lekarzy zaczê³o stosowaæ memantynê razem z inhibitorami cholinesteraz. Ankiety prowadzone wœród tych, którzy stosuj¹ rutynowo memantynê (œrednio w dawce 20 mg) wraz z inhibitorami cholinesterazy, g³ównie z donepezilem, przez okres œrednio 4 miesiêcy, wykaza³o, e kombinacja leków jest dobrze znoszona u prawie wszystkich pacjentów (98%) i e nie wyst¹pi³y adne powa niejsze objawy uboczne [48]. Jedyne obecnie dostêpne Ÿród³o, mówi¹ce o porównawczych badaniach stosowania memantyny z inhibitorem cholinesterazy, zosta³o opublikowane w formie abstraktu z konferencji [49], ale wyniki s¹ interesuj¹ce: pacjentom otrzymuj¹cym przez 6 miesiêcy donepezil podawano nastêpnie przez 24 tygodnie b¹dÿ donepezil z memantyn¹, b¹dÿ z placebo i zaobserwowano wyraÿn¹ poprawê w grupie otrzymuj¹cej oba leki w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ jedynie donepezil. Nale y spodziewaæ siê w najbli szej przysz³oœci opublikowania pe³nego raportu, a tak e dalszych badañ dotycz¹cych kombinacji z innymi inhibitorami cholinesterazy. Memantyna w innych schorzeniach Jaskra Poniewa jedn¹ z przyczyn wymierania komórek zwojowych siatkówki jest umiarkowana ekscytotoksycznoœæ, zwi¹zana z nadmiern¹ aktywacj¹ receptora NMDA, blokada tej nadmiernej aktywnoœci mog³aby byæ korzystna, musi ona jednak byæ umiarkowana, gdy aktywnoœæ receptorów NMDA jest niezbêdna dla normalnych funkcji siatkówki. Podjêto wiêc badania nad stosowaniem memantyny i jej nowych pochodnych, nitromemantyn, w leczeniu jaskry [50]. Wykazano jej dzia³anie ochronne w modelu jaskry w wielu modelach zwierzêcych: u szczura [51], myszy DBA2/J [52] i królika [53]. Pierwszy przypadek leczenia postêpuj¹cej jaskry u 73-letniego pacjenta da³ zachêcaj¹ce wyniki: pocz¹tkow¹ poprawê pola widzenia i nastêpnie stabilizacjê. Jednak e dawki wy sze ni 20 mg dziennie nie by³y tolerowane [54]. Uzale nienia lekowe Memantyna jest jednym z nielicznych zwi¹zków, które budz¹ spore nadzieje jako potencjalne leki do zwalczania uzale nienia lekowego [55, 56]. Hamuje ona zarówno nabywanie, jak i ekspresjê preferencji miejsca, w którym zwierzêta otrzymywa³y morfinê, jak i nasilenie objawów abstynencji morfinowej [57]. Blokuje te nabywanie i ekspresjê warunkowej awersji miejsca wywo³anej przez nalokson [58, 59], chocia efektu tego nie uda³o siê wszystkim potwierdziæ [60]. W przeciwieñstwie do silnych antagonistów receptora NMDA, takich jak dizocylpina, które równie hamuj¹ pewne objawy uzale nienia [61], memantyna nie ma w³asnoœci nagradzaj¹cych [62]. Wydaje siê wiêc, e memantyna mo e byæ u yteczna w traktowaniu zachowañ zwi¹zanych z nagrod¹ lub awersj¹ morfinow¹. Memantyna mo e równie hamowaæ fizyczne objawy uzale nienia [63]. U ludzi wykazano, e memantyna ³agodzi objawy obiektywne i subiektywne abstynencji morfinowej, co wskazuje na to, e mo e byæ u ytecznym lekiem w zwalczaniu uzale nienia [64]. Co wiêcej, memantyna zmniejsza g³ód narkotykowy, depresjê, lêki i anhedoniê, wystêpuj¹ce w okresie przed³u- onego odstawienia. Podobnie dzia³a amitryptylina, ale w grupie otrzymuj¹cej memantynê czêstoœæ nawrotów by³a znacznie mniejsza ni u traktowanych amitryptylin¹ lub placebo [65]. Wydaje siê wiêc, e memantyna mo e byæ bezpiecznym lekiem w kuracji heroinistów. Memantyna jest równie dobrym kandydatem na lek w uzale nieniach alkoholowych. Wykazano bowiem, e hamuje ona u uzale nionych szczurów wzmo on¹ konsumpcjê alkoholu po okresie abstynencji, któr¹ uwa a siê za objaw g³odu alkoholowego [66]. W doœwiadczeniu na ochotnikach wykazano, e hamuje ona chêæ do picia alkoholu, kiedy zosta³a podana osobom trzeÿwym, nie powodowa³a jednak tego, kiedy podano j¹ po rozpoczêciu picia. Nasila³a ona dysocjacyjne, ale nie uspokajaj¹ce efekty alkoholu [67]. Bardzo interesuj¹cym stwierdzeniem by³o, e memantyna, podawana ³¹cznie z inhibitorem receptora dopaminowego D2, pergolidem, hamuje na d³ugi czas sensytyzacjê wywo³an¹ kokain¹ zjawisko coraz silniejszego dzia³ania chronicznie podawanych dawek stymulanta. Memantyna blokowa³a

7 45 w tym doœwiadczeniu zarówno efekty behawioralne, jak i wytwarzaj¹c¹ siê nadwra liwoœæ receptorów dopaminowych [68]. Tak szerokie spektrum potencjalnego dzia³ania na uzale nienia stawia pytanie, czy memantyna nie bêdzie tak e w sposób hamuj¹cy wp³ywa³a na nagrody naturalne, takie jak jedzenie czy zachowania seksualne? Okazuje siê, e memantyna hamuje pewne typy nagrody naturalnej, a inne nie. Tak hamuje ona preferencjê samców szczurów do miejsca zwi¹zanego z kopulacj¹, ale nie wp³ywa na preferencjê do miejsca zwi¹zanego z otrzymywaniem pokarmu [69]. Memantyna a ból neuropatyczny Uszkodzone nerwy obwodowe uwalniaj¹ glutaminian w rogach grzbietowych rdzenia, powoduj¹c pobudzenie receptorów NMDA. Sta³e pobudzenie receptorów NMDA przez wejœcie z w³ókien C prowadzi do tzw. oœrodkowej facylitacji. Centralna rola receptorów NMDA w tym samonakrêcaj¹cym siê procesie sugeruje, e s¹ one koñcow¹, wspóln¹ drog¹, dla indukcji bólu neuropatycznego. Memantyna hamuje odpowiedzi bólowe w ró nych modelach bólu u gryzoni [70-75]. U ludzi próbowano j¹ zastosowaæ w bólu neuropatycznym na tle cukrzycowym, stwierdzaj¹c, e memantyna okaza³a siê w tym wypadku lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym: pacjenci traktowani dawk¹ 40 mg dziennie po 8 tygodniach mieli mniejsze bóle nocne i mniej zaburzeñ snu zwi¹zanych z tym bólem [76]. Natomiast nie uzyskano pozytywnych wyników w bólach fantomowych po odjêciu koñczyn [77] ani w neuropatycznych bólach po pó³paœcu [78]. Depresja Memantyna nasila dzia³anie leków przeciwdepresyjnych w teœcie Porsolta (w przypadku fluoksetyny, która sama nie dzia³a w tym teœcie, dodanie memantyny powoduje odpowiedÿ pozytywn¹), co sugeruje mo liwoœæ jej zastosowania do wspomagania dzia³ania leków przeciwdepresyjnych w depresjach lekoopornych [79]. Nale a³oby zwróciæ uwagê, czy stosowanie memantyny u chorych na chorobê Alzheimera z równoczesn¹ depresj¹ nie wp³ywa pozytywnie zarówno na funkcje poznawcze, jak i na nastrój. Dzia³anie przeciwdepresyjne mog³oby byæ wyjaœnione, gdyby udowodniono, e memantyna ochrania neurony hipokampa podobnie do BDNF, który jak siê przypuszcza w wyniku takiego dzia³ania wykazuje dzia³anie przeciwdepresyjne [80]. Podsumowanie Wiele patologii, zw³aszcza wystêpuj¹cych w podesz³ym wieku lub po urazie, jest zwi¹zanych z nadmiern¹ aktywacj¹ uk³adu pobudzaj¹cych aminokwasów i ich wzmo onym dzia³aniem na receptor NMDA. W warunkach fizjologicznych ten niezmiernie wa ny receptor, odpowiedzialny za regulacjê nap³ywu wapnia do neuronu, jest modulowany przez jon magnezowy, który blokuje nieistotne, s³abe sygna³y, ale sygna³y wa ne, które powoduj¹ pobudzenie innych receptorów glutaminianu, powoduj¹ odblokowanie receptora NMDA i umo liwiaj¹ jego dzia³anie. Blokada magnezowa jest jednak blokad¹ doœæ s³ab¹, znikaj¹c¹ po niewielkiej depolaryzacji b³ony. Je eli system glutamatergiczny jest nadmiernie pobudzony w sposób toniczny, neurony zostaj¹ czêœciowo zdepolaryzowane, blokada magnezowa znika, a nieistotne sygna³y zaczynaj¹ byæ odbierane, powoduj¹c szum informacyjny, uniemo liwiaj¹cy sprawne odczytywanie i przetwarzanie danych, co wyra a siê w zaburzeniach wielu funkcji ustrojowych, w tym funkcji poznawczych. Sta³e pobudzenie i zwi¹zany z tym wzmo ony nap³yw jonów wapniowych powoduje tak e uaktywnienie procesów apoptotycznych i nekrotycznych, prowadz¹ce do postêpuj¹cego wymierania neuronów. Memantyna jest stosunkowo s³abym blokerem kana³u receptora NMDA, silniejszym jednak od jonów magnezu. Jej zastosowanie mo e znieœæ negatywne skutki czêœciowej depolaryzacji neuronów, przywróciæ jego sprawnoœæ w przekazywaniu informacji i nie dopuœciæ do procesów prowadz¹cych do œmierci komórki. Dzia³anie memantyny jest jednak na tyle s³abe, e nie przeszkadza przep³ywowi sygna³ów istotnych, o du ej mocy, zdolnych do pe³nej depolaryzacji neuronu. Przedkliniczne i kliniczne próby z memantyn¹ wykaza³y, e mo e ona skutecznie blokowaæ nadmierne, patologiczne pobudzenia neuronów aktywowanych przez kwas glutaminowy, co przede wszyst-

8 46 kim zosta³o wykorzystane w leczeniu ró nego typu otêpieñ, ale równie w jaskrze i bólach neuropatycznych, a istniej¹ wyraÿne perspektywy zastosowania jej w dalszych schorzeniach, w których wystêpuje nadmierne pobudzenie uk³adu glutamatergicznego. Piœmiennictwo [1] Vetulani J. Uk³ad glutamatergiczny w chorobie Alzheimera. Psychogeriatr. Pol. 2004: 1: [2] Rogawski MA, Wenk GL. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer s disease. CNS Drug Rev 2003; 9: [3] Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SK, Lei SZ, Warach S, Jensen FE, Lipton S. Openchannel block of N-methyl-D-aspartate [NMDA] responses by memantine: therapeutic advantage against NMDA receptor-mediated neurotoxicity. J Neurosci 1992; 12: [4] Wenk GL, Danysz W, Mobley SL. MK-801, memantine and amantadine show neuroprotective activity in the nucleus basalis magnocellularis. Eur J Pharmacol 1995; 293: [5] Wenk GL, Danysz W, Mobley SL. Investigations of neurotoxicity and neuroprotection within the nucleus basalis of the rat. Brain Res 1994; 655: [6] Headley PM, Grillner S. Excitatory amino acids and synaptic transmission: the evidence for a physiological function. Trends Pharmacol Sci 1990; 11: [7] Misztal M, Frankiewicz T, Parsons CG, Danysz W. Learning deficits induced by chronic intraventricular infusion of quinolinic acid: protection by MK-801 and memantine. Eur J Pharmacol 1996; 296: 1-8. [8] Hunter AJ, Green R, Cross AJ. Animal models of acute ischaemic stroke: can they predict clinically successful neuroprotective drugs?, Trends Pharmacol Sci 1995; 16: [9] Kornhuber J, Weller M. Psychotogenicity and N-methyl-D-aspartate receptor antagonism: implications for neuroprotective pharmacotherapy. Biol Psychiatry 1997; 41: [10] Sveinbjornsdottir S, Sander JWAS, Upton D, Thompson PJ, Patsalos PN, Hirt D, Emre M, Lowe D, Duncan JS. The excitatory amino acid antagonist D-CPP-ene (SDZ EAA- 494) in patients with epilepsy. Epilepsy Res 1993; 16: [11] Yenari MA, Bell TE, Kotake AN, Powell M, Steinberg GK. Dose escalation safety and tolerance study of the competitive NMDA antagonist selfotel (CGS 19755) in neurosurgery patients. Clin Neuropharmacol 1998; 21: [12] Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinical well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999; 38: [13] Fischer PA, Jacobi P, Schneider E, Schonberger B. Die Wirkung intravenoser Gaben von Memantin bei Parkinson-Kranken. Arzneimittelforschung 1977; 27: [14] Kashiwagi K, Masuko T, Nguyen CD, Kuno T, Tanaka I, Igarashi K, Williams K. Channel blockers acting at N-methyl-D-aspartate receptors: differential effects of mutations in the vestibule and ion channel pore. Mol Pharmacol 2002; 61: [15] Danysz W, Parsons CG, Möbius H-J, Stöffler A, Quack G. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer s disease - a unified hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: [16] Kornhuber J, Weller M, Schoppmeyer K, Riederer P. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties. J Neural Transm 1994; Suppl. 43: [17] Danysz W, Zaj¹czkowski W, Parsons CG. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligands. Behav Pharmacol 1995; 6: [18] Zaj¹czkowski W, Frankiewicz T, Parsons CG, Danysz W. Uncompetitive NMDA receptor antagonists attenuate NMDA-induced impairment of passive avoidance learning and LTP. Neuropharmacology 1997; 36: [19] Krieglstein J, Lippert K, Poch G. Apparent independent action of nimodipine and glutamate antagonists to protect cultured neurons against glutamate-induced damage. Neuropharmacology 1996; 35;

9 [20] Erdo SL, Schafer M. Memantine is highly potent in protecting cortical cultures against excitotoxic cell death evoked by glutamate and N-methyl-D-aspartate, Eur J Pharmacol 1991; 98: [21] Seif el Nasr M, Peruche B, Rossberg C, Mennel HD, Krieglstein J. Neuroprotective effect of memantine demonstrated in vivo and in vitro. Eur J Pharmacol 1990; 185: [22] Chen HS, Wang YF, Rayudu PV, Edgecomb P, Neill JC, Segal MM, Lipton SA, Jensen FE. Neuroprotective concentrations of the N-methyl-D-aspartate open-channel blocker memantine are effective without cytoplasmic vacuolation following postischemic administration and do not block maze learning or long-term potentiation. Neuroscience 1998; 86: [23] Block F, Schwarz M. Memantine reduces functional and morphological consequences induced by global ischemia in rats: Neurosci Lett 1996; 208: [24] Ehrlich M, Knolle E, Ciovica R, Bock P, Turkof E, Grabenwoger M, Cartes-Zumelzu F, Kocher A, Pockberger H, Fang WC, Wolner E, Havel M. Memantine for prevention of spinal cord injury in a rabbit model. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: [25] Stieg PE, Sathi S, Warach S, Le DA, Lipton SA. Neuroprotection by the NMDA receptorassociated open-channel blocker memantine in a photothrombotic model of cerebral focal ischemia in neonatal rat. Eur J Pharmacol 1999; 375: [26] Rao VL, Dogan A, Todd KG, Bowen KK, Dempsey RJ. Neuroprotection by memantine, a non-competitive NMDA receptor antagonist after traumatic brain injury in rats. Brain Res 2001; 91: [27] Miguel-Hidalgo JJ, Alvarex XA, Cacabelos R, Quack G. Neuroprotection by memantine against neurodegeneration induced by? - amyloid (1-40). Brain Res 2002; 958: [28] Arrowsmith JE, Harrison MJ, Newman SP, Stygall J, Timberlake N, Pugsley WB. Neuroprotection of the brain during cardiopulmonary bypass: a randomized trial of remacemide during coronary artery bypass in 171 patients Stroke 1998; 29: [29] Ikonomidou C, Stefovska V, Turski L. Neuronal death enhanced by N-methyl-D-aspartate antagonists. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: [30] Danysz W, Parsons CG. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer s disease: preclinical evidence. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18 (Suppl 1): S [31] Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: [32] Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memantine Study Grupo: Memantine in moderat-to-severe Alzheimer s disease. N Engl J Med 2003; 348: [33] Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, Mobius HJ, Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial [MMM 300]. Stroke 2002; 33: [34] Wilcock G, Mobius HJ, Stoeffler A. on behalf of the MMM 500 group: A double-blind placebo controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia [MMM500]. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: [35] Butterfield DA, Pocernich CB. The glutamatergic system and Alzheimer s disease: therapeutic implications.cns Drugs 2003; 17: [36] Wilcock GK. Memantine for the treatment of dementia. Lancet Neurology 2003, 2, [37] Rustembegovic A, Kundurovic Z, Sapcanin A, Sofic E. A placebo-controlled study of memantine [Ebixa] in dementia of Wernicke-Korsakoff syndrome. Med Arch 2003; 57: [38] Jain KK. Evaluation of memantine for neuroprotection in dementia. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9: [39] Areosa S, Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2003, (3), CD [40] Nyth AL, Gottfries CG, Lyby K, Smedegaard-Andersen L, Gylding-Sabroe J, Kristensen M, Refsum HE, Ofsti E, Eriksson S, Syversen S. A controlled multicenter clinical study of citalopram and placebo in elderly depressed patients with and without concomitant dementia. Acta Psychiatr. Scand 1992; 86:

10 48 [41] Ragneskog H, Eriksson S, Karlsson I, Gottfries CG. Long-term treatment of elderly individuals with emotional disturbances: an open study with citalopram. Int. Psychogeriatr 1996; 8: [42] Biuletyn f-my Forest z r. [43] Wimo A, Winblad B, Stoffler A, Wirth Y, Mobius HJ. Resource utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderat to severe Alzheimer s disease. Pharmacoeconomics 2003; 21: [44] Doggrell S. Is memantine a breakthrough in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer s disease?: Expert Opin. Pharmacother 2003; 4: [45] Doggrell SA, Evans S. Treatment of dementia with neurotransmission modulation. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: [46] Tariot PN, Federoff HJ. Current treatment for Alzheimer disease and future prospects. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003; 17: [47] Wenk GL, Quack G, Moebius HJ, Danysz W. No interaction of memantine with acetylcholinesterase inhibitors approved for clinical use. Life Sci 2000; 66: [48] Hartmann S, Mobius HJ. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: [49] Farlow MR, Tariot PN, Grossberg GT, Gergel I, Graham S, Jin J. Memantine (donepezil dual therapy is superior to placebo) donpezil therapy for treatment of moderate to severe Alzheimer s disease. Neurology 2003; 60, Suppl 1: 48. [50] Lipton S. Possible role for memantine in protecting retinal ganglion cells from glaucomatous damage. Surv Ophthalmol 2003; 48, Suppl 1: [51] Lagreze WA, Otto T, Feuerstein TJ. Neuroprotektion bei Ischamie der Netzhaut im Tiermodell. Ophthalmologe 1999; 96: [52] Schuettauf F, Quinto K, Naskar R, Zurakowski D. Effects of anti-glaucoma medications on ganglion cell survival: the DBA/2J mouse model. Vision Res 2002; 42: [53] Kim TW, Kim DM, Park KH, Kim H. Neuroprotective effect of memantine in a rabbit model of optic nerve ischemia. Korean J Ophthalmol 2002; 16: 1-7, a. [54] Schroder A, Erb C. Einsatz von Memantine bei Glaucoma fere absolutum Eine Kasuistik. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219: [55] Levi MS, Borne RF. A review of chemical agents in the pharmacotherapy of addiction. Curr Med Chem 2002; 9: [56] Vetulani J. Drug addiction. Part III. Pharmacotherapy of addiction. Pol J Pharmacol 2001; 53: [57] Popik P, Kozela E, Wrobel M, Wozniak KM, Slusher BS. Morphine tolerance and reward but not expression of morphine dependence are inhibited by the selective glutamate carboxypeptidase II (GCP II, NAALADase) inhibitor, 2-PMPA. Neuropsychopharmacology 2003; 28: [58] Maldonado C, Cauli O, Rodriguez-Arias M, Aguilar MA, Minarro J. Memantine presents different effects from MK-801 in motivational and physical signs of morphine withdrawal. Behav Brain Res 2003; 144: [59] Popik P, Danysz W. Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-d-aspartate receptor antagonist, memantine. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: [60] Blokhina EA, Sukhotina IA, Bespalov AY. Pretreatment with morphine potentiates naloxone-conditioned place aversion in mice: effects of NMDA receptor antagonists. Eur J Pharmacol 2000; 406: [61] Herman BH, Vocci F, Bridge P. The effects of NMDA receptor antagonists and nitric oxide synthase inhibitors on opioid tolerance and withdrawal. Medication development issues for opiate addiction. Neuropsychopharmacology 1995; 13: [62] Trujillo KA. Are NMDA receptors involved in opiate-induced neural and behavioural plasticity? Psychopharmacology 2000; 151: [63] Popik P, Skolnick P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence. Pharmacol Biochem Behav 1996; 53:

11 [64] Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. The NMDA antagonist memantine attenuates the expression of opioid physical dependence in humans. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: [65] Krupitsky E, Masalov D, Burakov A, Romanova T, Didenko T, Grinenko A, Bespalov A, Zvartau E. Pilot study of memantine for the treatment of protracted withdrawal (syndrome of anhedonia) in recently detoxified heroin addicts. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: 400. [66] Holter SM, Danysz W, Spanagel R. Evidence for alcohol anti-craving properties of memantine. Eur J Pharmacol 1996; 314: R1-2. [67] Bisaga A, Evans SM. Acute effects of memantine in combination with alcohol in moderate drinkers. Psychopharmacology (Berl) 2003; 172: [68] Li Y, White FJ, Wolf ME. Pharmacological reversal of behavioral and cellular indices of cocaine sensitization in the rat. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: [69] Popik P, Wrobel M, Rygula R, Bisaga A, Bespalov AY. Effects of memantine, an NMDA receptor antagonist, on place preference conditioned with drug and nondrug reinforcers in mice. Behav Pharmacol 2003; 14: [70] Berrino L, Oliva P, Massimo F, Aurilio C, Maione S, Grella A, Rossi F. Antinociceptive effect in mice of intraperitoneal N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in the formalin test. Eur J Pain 2003; 7: [71] Zinkevich VA, Grafova VN, Kukushkin ML, Kiselev AV. Effect of akatinol (memantine) in central spinal pain syndrome. Bull Exp Biol Med 2000; 129: [72] Suzuki R, Matthews EA, Dickenson AH. Comparison of the effects of MK-801, ketamine and memantine on responses of spinal dorsal horn neurones in a rat model of mononeuropathy. Pain 2001; 91: [73] Carlton SM, Hargett GL. Treatment with the NMDA antagonist memantine attenuates nociceptive responses to mechanical stimulation in neuropathic rats. Neurosci Lett 1995; 198: [74] Chaplan SR, Malmberg AB, Yaksh TL. Efficacy of spinal NMDA receptor antagonism in formalin hyperalgesia and nerve injury evoked allodynia in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: [75] Davidson EM, Carlton SM. Intraplantar injection of dextrorphan, ketamine or memantine attenuates formalin-induced behaviors. Brain Res 1998; 785: [76] Kirby LC. Memantine in the treatment of diabetics with painful peripheral neuropathy: a placebo-controlled phase IIb trial. Pain Medicine 2002; 3: 182. [77] Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, Hosbach I, Schwenkreis P, Senne I, Skipka G, Zenz M, Tegenthoff M. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: [78] Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, Haim T, Yarnitsky D. The NMDA (N-methyl- D-aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Pain 1998; 2: [79] Rogó Z, Skuza G, Maj J, Danysz W. Synergistic effect of uncompetitive NMDA receptor antagonists and antidepressant drugs in the forced swimming test in rats. Neuropharmacology 2002; 42: [80] Vetulani J, Nalepa I. Antidepressants: past, present and future. Eur J Pharmacol 2000; 405:

12